於是唐太宗就立李治為太子，臨終時還把李治托付給長孫無忌及褚遂良。據說太宗病重，先把長孫無忌召到病榻前，伸手摸著無忌的下巴，想要說些什麼。無忌淚流滿麵，太宗也很感動，結果什麼話都說不出來了。第二天，又召無忌和褚遂良兩人入見，宣讀了遺詔，隨即太宗就對褚遂良說：“我能夠得到天下，全靠的是無忌的努力。今後你輔佐新皇帝，一定要保護好無忌，別讓他被小人陷害。”
既然李治得以當上皇帝，很大程度上要歸功於長孫無忌，所以李治也即唐高宗繼位後，立刻就拜親舅舅當了太尉，並且兼任三省長官，當上了宰相。長孫無忌執政的時候，主要方針政策都延續著太宗朝的“貞觀之治”，包括貫徹均田令，終結對高句麗的戰爭，增加進士科人選，等等，使得社會生產又有了進一步的發展。高宗最初的年號為“永徽”，史稱“永徽之治”。
但是高宗和親舅舅親密無間的合作期並沒有維持太長時間。永徽六年（655年），高宗打算廢黜皇後王氏，改立昭儀武氏為皇後，就此征詢重臣長孫無忌、李勣、於誌寧和褚遂良的意見。長孫無忌想要表示反對，褚遂良對他說：“太尉是國舅，如果你勸了而皇帝不聽，天下人都會譏諷說皇帝拋棄了親戚。”大家都推舉李勣去進諫，又被褚遂良勸住了，褚遂良這回的理由是：“司空是國家元勳，如果你勸了而皇帝不聽，天下人都會譏諷說皇帝遺棄了功臣。”
於是褚遂良自告奮勇第一個覲見，對高宗說：“皇後本是名門之後，當年侍奉先帝，非常孝順。先帝臨終前還拉著我的手說：‘我的兒子和兒媳此後就托付給你了。’這話陛下您也聽見了，難道現在忘記了嗎？”他甚至以辭官為要挾，堅決表示反對，恨得武昭儀在簾幕後麵喊道：“幹嘛不宰了這老家夥算了！”
長孫無忌的態度和褚遂良一樣堅決，但李勣稱病不朝，於誌寧不肯發言，沒和他們站在同一條船上。雖然兩位托孤重臣全都反對廢黜王皇後，高宗卻還是我行我素，改立武氏為皇後，也就是後來篡唐的大周皇帝武則天。
從此以後，甥舅之間就產生了裂隙，而武後更是恨長孫無忌和褚遂良入骨。褚遂良隨即就被貶出都城，顯慶三年（658年）憂憤去世，次年（659年）武後就指使中書令許敬宗誣陷長孫無忌，並最終將其逼死。
然而，真的全是武後一人之力搞垮長孫無忌的嗎？高宗從那時候起就被皇後架空甚至挾製，連親舅舅被害死都不在乎或者敢怒而不敢言嗎？事實並沒有那樣簡單。
長孫無忌看錯了人，高宗李治外表柔弱，內心可絕對不是一個仁孝的家夥。武氏本是太宗的才人（低級嬪妃），太宗還沒死，高宗就和她有所勾搭。太宗死後，按規定他臨幸過的嬪妃都必須出家為尼，武氏也剃發去了感業寺，高宗竟然追到感業寺，不顧朝野的議論，把武氏接入宮中，封為昭儀。搶老爹的小妾當老婆，這能算是仁孝嗎？
據說當時高宗非常寵愛蕭淑妃，王皇後為怕失寵，打聽到高宗和一個尼姑勾勾搭搭的事情，就慫恿高宗把武氏接入宮中，以分蕭淑妃的寵愛。結果開門揖盜，很快高宗就把王皇後和蕭淑妃都拋到腦後去了，最後幹脆廢黜王氏，打算改立武氏。
李義府、許敬宗等中級官員因為擁護武氏而得到高宗重用，長孫無忌、褚遂良等重臣因為反對立武氏為皇後而遭到高宗的厭棄，李勣一開始稱病不肯表態，後來被逼問得急了，就模棱兩可地回答道：“這是陛下的家事，何必詢問外人。”如果說這一切都是武氏的策劃，高宗隻是被她當槍使，實在也太不可思議了。
最奇怪的是，當許敬宗誣告長孫無忌以後，高宗裝模作樣地哭了好幾回，似乎真的不舍親情，不打算處罰親舅舅，可是隨即就罷免了無忌的官職，竟然連正式審判都沒有，也沒有找無忌來詢問。以他的態度來看，似乎是故意想藉此機會除掉無忌的。
那麼，高宗究竟為什麼不喜歡無忌，必要除之而後快呢？
●幕後的黑手
關於武後和長孫無忌間的鬥爭，曆代有四種看法。第一種把政治鬥爭簡單化，說那純是私怨，是因為無忌當年反對立武氏為皇後，所以武氏懷恨在心，必要殺之而後快。第二種說法倒果為因，說因為武氏權力欲很重，想要掌握朝政，所以她先要除掉太宗朝遺存下來的老臣們，為首的當然就是長孫無忌。
武氏從永徽五年（654年）入宮為昭儀，次年（655年）當上了皇後，顯慶五年（660年），高宗得病頭暈，雙目幾乎失明，這才讓武後參與朝政，幫助他治理國家。也就是說，要等長孫無忌被殺兩年以後，武後才開始幹預朝政。正是因為長孫無忌被鏟除，才減少了武後參政的阻力，並不能反過來說，武後鏟除長孫無忌，就是為了想要插手政治，因為並無真憑實據。
第三種看法，武氏和長孫無忌之爭，其實上是兩大門閥集團在作殊死拚鬥。唐初掌權的大多是關隴高門，也就是從北魏、西魏到北周一直到隋朝世代擔任高官的那些已經漢化了的鮮卑軍事貴族們，長孫無忌乃是最明顯的代表人物。但是當時最具影響力，乃是魏晉以來的漢人關東門閥，很多通過科舉出身的官員都來自於關東地區，。貞觀六年（632年），唐太宗下令編纂《氏族誌》，以評定姓氏的高低，結果關西人高檢主持此事，卻還是被迫把關東的崔姓列為第一。
所以出身關東的武氏就利用自己被冊封為皇後的契機，開始大肆打壓關隴豪門——這在武後執政時期，乃是一個基本國策。作為關隴豪門代表的長孫無忌，當然會是第一個被鏟除的家夥了。
然而，有專家仔細分析了高宗朝重用的官僚籍貫，發現占主流的還並不是關東大姓，這說明在武氏徹底掌握政權以前，關東大姓和關隴豪門的鬥爭並沒有白熱化，長孫無忌應該並不是因為地域鬥爭才丟掉性命的。
恐怕第四種看法更接近事實，那就是一大批中層官僚想要搶班奪權，把一直占據高位的功勳重臣拉下馬去。雙方的鬥爭始於李泰和李治之爭，結果擁護李治的長孫無忌等功臣取得了勝利，但隨即這些中層官僚又利用擁護武氏當皇後的契機，開始反攻倒算，最終把長孫無忌趕下了台。
當初長孫無忌等人反對廢黜王皇後改立武氏為皇後，很大一個原因就是因為王皇後出身高貴（是西魏大將王思政的孫女），而武氏則出身較低，甚至在後來王皇後被廢已成定局的時候，長孫無忌還建議高宗說：“就算改立皇後也要立門第高貴的嬪妃，不能立武氏。”
長孫無忌在輔佐高宗的時代，總共提拔了六名宰相，全部是周、隋大臣之後，關隴門閥成員。門閥政治從魏晉以來已經延續了數百年，唐朝雖然實行科舉製度，但從根本上依舊延續了門閥政治，這一政治體係直到宋朝才算被徹底打破。然而長孫無忌並不僅僅是門閥政治的代表，他同時是關隴門閥豪強的代表，他做宰相，擋住了關東、江南等其他地區世族子弟的進身之階，所以自然會樹立起很多敵人，最終落個被迫自縊的下場。
關鍵在於，唐高宗對打壓關隴豪族和功勳大臣的態度究竟如何呢？長孫無忌隻是隨便被加上了一個罪名，就連外甥皇帝的麵都沒能見到就被貶到外地，可見他並不算是權臣，收拾權臣不會那樣簡單和輕鬆。可見當長孫無忌擔任宰相的時候，他並沒有架空高宗，朝政實權仍然掌握在皇帝手裏。高宗從顯慶五年（660年）開始允許武後參政，一直到他683年去世為止，二十多年間，即便一直纏綿病榻，即便和武後一起上朝聽取大臣們的奏對，高宗並沒有把所有權力都拱手讓人。就在臨終前幾個月，他還罷免了欺淩舅家的宰相李義琰。由此可見，說高宗懦弱，一直被武後架空，是沒有什麼道理的。
對於高宗來說，仁孝隻是一個假麵具而已，事實上他既不仁更不孝，而外表懦弱，更是欺騙世人的一種假象。
武後要在長孫無忌被殺後的第二年，才因為高宗患病而開始插手國政，所以逼死長孫無忌，即便武後在其中動了手腳，主謀者也不會是她。而即便主謀真是武後吧，高宗也未必會為了討老婆高興而趕走自己的舅舅——從不召見長孫無忌詢問事情真偽，甚至也不讓他和許敬宗對質就可以看出，所謂無忌謀反之事是真是假，高宗本是心知肚明的。
事實上，很可能唐高宗是為了抑壓功勳重臣的權力，排除父親留下來的輔佐之臣，從而利用了許敬宗、李義府等新近官員對重臣們的陷害，把礙眼的舅舅趕走了事。而至於最終長孫無忌被袁公瑜逼死，並且自己剛掌握全權不到一年就因病而必須把部分權力分給皇後，那就是唐高宗始料所未及的了。