桑弘羊在理財方麵表現出的出色才能，使漢武帝極為欣賞。元封元年（前110），桑弘羊被提升為治粟都尉，並代理大農令，挑起了總管國家財政經濟的重擔。這一年，桑弘羊四十四歲。天漢元年（前100），桑弘羊被正式任命為大司農。他從代理大農令到大司農，共十三年的時間，這個時期是西漢王朝的鼎盛時期，也是桑弘羊在財政工作中最有成效的時期。這一時期，他參與製定和推行了一係列重要的財政政策。
一是鹽鐵官營。關於鹽的官營，實際上采用的是”民煮歸官“的辦法。鹽戶由政府招募，煮鹽的費用由鹽戶自己承擔，政府隻供給他們生活費用和煮鹽的鐵鍋，煮成的鹽由鹽官負責統購統銷。關於鐵的官營，是在產鐵的郡設置鐵官進行生產，不產鐵的郡設置小鐵官負責銷售。鹽鐵官營以後，生產規模擴大了，也大大增加了政府的財政收入。而桑弘羊自己更認為官營鹽鐵不僅有利於國計民生，而且還有杜絕豪強兼並，消除地方割據勢力，鞏固國家統一的作用。後來他之所以遭到大工商業主和貴族官僚地主的激烈反對，其原因即在於此。
二是均輸平準。均輸是西漢政府通過賦稅的形式，對於從民間征用的各類物資實行調劑的一種手段，即各郡國應上交中央的貢物，一律按當地市價，折合成當地出產的、價格低廉的土產品，交與均輸官，再由均輸官運往缺乏這些產品的地區高價出售。這樣既可免除各郡國輸送貢物入京師的困難，又能隨時調劑中央所需要的物品。同時封建官府不費一文即可得到土特產品，在輾轉貿易中獲得巨大利潤。平準是為了統製商品的交換和買賣，平衡商品價格，在京師長安設立的一個機構，即大農諸官以各地輸進的物資和工官所製造的各種產品為資本，當京師某種商品漲價時，即賤價拋售；反之，如果某種商品跌價時，即大量收買。它的任務是穩定京師市場物價，打擊工商業主的囤積居奇和投機倒把活動。桑弘羊創立的均輸平準，對於增加封建國家的收入，以緩解財政困難，成效是很顯著的。因此，武帝賜桑弘羊爵為左庶長，黃金二百斤，以示鼓勵。
三是酒類專賣。天漢三年（前98），實行酒榷法。即由官府供給私營釀酒作坊以穀物，酒曲等原料，規定釀造的格式，具體生產由私營作坊分散獨立經營，釀成的酒歸官府所有，私人不得出售。這樣，官府雖不壟斷生產，但卻控製全部產品，實行專賣。酒類專賣後的贏利是相當可觀的，它與當時的鹽鐵、均輸並稱為國家主要財政來源的”三業“。這三業的實行，為扭轉武帝時的財政危機起了決定性的作用。
輪召詔令露禍端
天漢四年（前97），桑弘羊被貶為搜粟都尉。在這之前，桑弘羊有一個子弟犯法，被執金吾（負責京師的治安）杜周逮捕。按照法律，子弟犯法，父兄要連坐。所以桑弘羊的被貶官可能與此有關。但是桑弘羊被貶職後，直到昭帝始元六年（前81）楊敞被任命為大司農止，中間有十六年，大司農的職務一直空缺著。這可能是由於桑弘羊子弟犯法，照法律他必須連坐受處分，所以降職為搜粟都尉，但是桑弘羊在理財上深受漢武帝的信任，而大司農一職當時又找不到合適的人選，所以漢武帝就采取了一個折衷的作法，一方麵罷了桑弘羊大司農的職，另一方麵又讓他代理大司農的職務。
從元鼎二年（前115）桑弘羊負責財政以來，所實行的各種經濟政策，一方麵打擊了大工商業主和地主豪強勢力，鞏固了地主階級中央集權的經濟基礎；另一方麵使西漢政府在工商業方麵的收入有了大幅度的增加。那時候，戰爭的巨大費用，以及漢武帝個人窮奢極欲的揮霍賞賜，大都是從這些收入中開支的。但桑弘羊的經濟政策僅僅是暫時緩和了一下封建國家的財政危機，不可能解決社會的根本問題。農民的負擔仍然很重，階級矛盾仍然在不斷加深，農民起義在各地爆發。漢武帝認識到這種形勢，因而決定改變自己的內外政策，實行對外暫時變攻為守，對內恢複休養生息的辦法，以緩和激化了的矛盾。
征和四年（前89），桑弘羊上疏，建議屯田輪台（今新疆輪台縣）。輪台地處塔裏木盆地的中心，是漢朝到西方去的使節和商隊來往的必經之地。輪台以東，焉耆、危須、尉犁（均在今新疆境內）一帶，則是匈奴僮仆都尉經常駐紮的地區。桑弘羊認為如果在此處屯田，不僅可以開墾良田五千餘頃，發展農業生產，增加國庫收入；而且對進一步排擠匈奴在西域的勢力，保衛中西交通及漢朝西北邊郡的安全，也有重大意義。
桑弘羊的這一建議，從長遠來看，確實是征服匈奴的有效辦法。後來昭帝時，霍光就曾采用這個辦法在輪台屯田，到宣帝、元帝時，都收到了很好的效果。但是它卻不適合漢武帝當時的形勢，所以漢武帝抓住這個問題，下了有名的輪台詔令。在詔書中批評桑弘羊的建議是”擾亂和給百姓增加負擔，對百姓毫無好處。“為了表示今後不再擾民，讓老百姓休養生息，特封丞相田千秋為富民侯。從屯田輪台這一事件上可以看到，在漢武帝晚年，桑弘羊與漢武帝在思想上已經有了差距。漢武帝看到形勢發生變化，馬上由攻改為守；而桑弘羊卻沒有認識到這些變化，仍然堅持繼續進取的方針。所以他的一些主張不再像以前那樣，事事被漢武帝采納，也就是理所當然的了。
顧命大臣分歧深
漢武帝在輪台詔中對過去自己的好大喜功作了自我檢討，並改變了對內外政策後，過了三年，在後元二年（前87）就病死在遊幸途中。漢武帝死後，立少子弗陵為昭帝，由於他隻有八歲，所以漢武帝以遺詔命霍光、桑弘羊、金日殫、上官桀、田千秋為輔佐昭帝的顧命大臣，共同掌管朝政。桑弘羊在受遺詔為輔政大臣的同時，被提升為禦史大夫。
霍光是已故的驃騎將軍霍去病的異母弟，由於霍去病的關係，霍光十幾歲即入宮為郎，曆任諸曹、侍中、奉車都尉、光祿大夫。據說他平時出入殿門，舉止進退，都有一定的地方，諸郎官曾暗地做上標記來觀察他，竟然不失分寸，其謹慎穩重由此可見。漢武帝在發布輪台詔之後，覺得自己年事已高，要物色一個能執行自己政策的大臣，他覺得霍光適合，就讓黃門畫者畫了一幅周公負成王朝諸侯的圖，賜給霍光，以此表示對霍光輔政的信賴和希望。
武帝病重時，要霍光行周公之事來輔佐昭帝，霍光推薦金日殫。金日殫是匈奴休屠王的太子，霍去病與匈奴作戰時，休屠王被殺，金日殫和他的母親及弟弟被俘，送到首都給皇帝養馬，得到漢武帝的賞識，被提升為駙馬都尉。當霍光推薦他當行周公之事時，就以自己是匈奴人為辭，表示願作霍光的助手，所以霍光成為顧命大臣中主要決策人。田千秋雖為丞相，但年紀比較大，並無多大能力，隻因一封上書受到漢武帝的讚許，很快就由一個供奉漢高祖寢廟的高寢郎上升為丞相，他當丞相為人處事都很謹慎，對霍光處處迎合奉承。上官桀本來是一個給皇家養馬的未央廄令，有一次漢武帝生病後去看馬，見馬都瘦了，很生氣。他卻以聽說皇帝病了，無心養馬為名，表示了對皇帝的忠心。漢武帝不但沒有加罪他，反而提升為侍中、太仆，武帝死時升為左將軍。
武帝留給昭帝的這五位顧命大臣中，田千秋年老不多管事，金日石單第二年就去世了，實際上隻是霍光、桑弘羊、上官桀三個人。霍光是以大司馬、大將軍領尚書事而為顧命大臣的，漢武帝病危時又明確地讓他行周公輔成王的事，所以昭帝即位之後，一切大權都掌握在霍光手中。