正當羅斯福忙於恢複國內經濟、穩定社會秩序時，國際風雲突變。1939年9月，“二戰”爆發，針對德、日兩國瘋狂的侵略擴張，羅斯福要求修改《中立法》，並開始加強本國防禦，同時表示用除戰爭以外的一切手段援助英國。麵對羅斯福逐漸使美國卷入戰爭，國內孤立主義者紛紛提出反對意見。《商業周刊》說防備即意味著戰爭。《華爾街日報》宣稱應讓總統停止煽動戰爭。美國商人為了自己的利益不願意美國卷入戰爭。和平主義者也舉行遊行示威，支持中立政策。為此，羅斯福同他們進行了針鋒相對的鬥爭。1940年5月16日，在德軍吞並北歐，突破英法聯軍防線之時，羅斯福猛烈抨擊了消極防禦，和置身事外的政策，呼籲美國人民擺脫孤立主義的幻想。在他的努力下，美國陸續采取了一係列措施加強戰備。
1941年，美國實際上逐步走向與德國開戰的道路，1941年3月，在頂住孤立主義者的瘋狂進攻後，通過了《租借法案》，羅斯福迅速簽署使之生效，使美國可以在財政和物資上援助盟國，並且派軍艦保護運送的物資。羅斯福同英國秘密製定了共同的戰略計劃。美國雖未同法西斯國家開戰，但已不是置身事外、保持“中立”的國家了。
1941年6月21日，在德國發動了對蘇聯的侵略後，羅斯福迅速作出反應，派霍普金斯到蘇聯進行聯絡。在得到蘇聯方麵的情況後，羅斯福決定援助蘇聯。他擺脫了濃重的意識形態的束縛，從美國根本利益和戰略全局出發，將《租借法案》的應用範圍擴大到蘇聯。這項舉措，對於美蘇兩國在反法西斯戰爭中實行合作起了巨大的推動作用。1941年8月9日，美英兩國首腦羅斯福和丘吉爾在大西洋一艘軍艦上舉行會晤，並發表了《大西洋憲章》，憲章規定實現民族自決，鏟除法西斯暴政，實行集體安全，保持公海自由和裁軍。1941年9月4日，蘇聯政府對憲章的基本原則表示同意。從1941年9月29日到10月1日，蘇、美、英三國在莫斯科舉行會議，表示三國在反法西斯戰爭中采取聯合行動，推動了國際反法西斯聯合戰線的建立。