對於日本法西斯主義在亞洲的擴張和南進，羅斯福反應不是太強烈。他非常清楚，美國戰略重點在歐洲，他不想將美國陷於兩線作戰的危險境地。因此在遠東，美國對日本的侵略擴張隻是想采用經濟製裁和搞“東方慕尼黑”，以犧牲中國的主權為誘餌，穩住日本。1941年11月底，他得知日本艦隊和運輸船隻已經出海，但他以為日本是向東南發動進攻。他沒想到的是，1941年12月7日，日本人竟然偷襲了夏威夷瓦胡島上的珍珠港，使美國太平洋艦隊幾乎全軍覆沒。羅斯福憤怒至極，他說：“1941年12月7日，這是一個恥辱的日子。”12月8日，美國對日宣戰，12月11日，日本的盟國德、意對美宣戰。孤立主義、和平主義、利己主義的束縛終於被徹底擺脫，美國從此加入到反法西斯戰爭的行列中。
從1941年12月到1942年6月，美國同日本帝國主義在北起阿留申群島，南到澳大利亞，西到印度洋的廣大戰線上，展開了激烈的爭奪戰。1942年6月，美軍取得了中途島戰役的勝利，8月，又取得了瓜島戰役的勝利，至此，美軍才取得了太平洋戰場上的主動權。麵對著德、意、日法西斯勢力的嚴重威脅，1942年1月1日，美、蘇、英、中等26個國家在華盛頓召開會議，簽署了《聯合國家宣言》，聲明各國加強反侵略戰線，各國將利用本國的一切力量和資源對法西斯國家作戰。它宣布了世界反法西斯國家協同作戰的決心，標誌著世界反法西斯聯盟的形成。
1942年11月，當蘇聯同德國在斯大林格勒打得難解難分之時，美、英兩國組成聯軍，在艾森豪威爾指揮下，對北非德軍展開攻擊；到1943年5月，美英聯軍取得北非登陸作戰的勝利，完全控製了北非，為在意大利進行登陸作戰掃清了道路。在進行了充分的準備後，1943年7月10日，美英軍隊取得了在意大利西西裏島登陸作戰的勝利。8月，美英軍隊在意大利南部登陸，在美英盟軍的強大攻勢下，意大利投降。10月13日，意大利退出三國軸心，德、意、日三國軸心開始瓦解。
規模宏大的盟軍諾曼底登陸場麵
1944年6月至7月，由美國陸軍四星上將艾森豪威爾（同年12月晉升為五星上將）指揮的“霸王行動”在諾曼底成功上演。這對於盟軍在西歐展開大規模進攻，加速納粹德國的崩潰，具有重大意義。
艾森豪威爾像
美國國旗升起在硫磺島上
這幅照片成為關於太平洋戰爭的最動人的注解。
在太平洋戰爭爆發和美國參戰後，斯大林再次要求羅斯福、丘吉爾盡快在歐洲開辟第二戰場，以便三國協同作戰迅速擊潰法西斯德國。但美英兩國意在削弱蘇聯軍事力量，想在蘇、德兩國兩敗俱傷之時，坐收漁人之利。後來，蘇軍在對德作戰中取得了巨大勝利，歐洲被法西斯侵略的國家掀起了反法西斯鬥爭的浪潮。在這種新形勢下，1943年11月底到12月初，美、英、蘇三國首腦羅斯福、丘吉爾、斯大林在伊朗德黑蘭舉行會議。經過激烈的爭執，最後，在羅斯福支持下，確定了開辟第二戰場的“霸王”計劃，定於1944年5月在法國南部實施登陸。
1944年上半年，蘇軍大舉反攻，對德軍進行殲滅作戰，很快將德國逼出東歐，就要進入德國本土。美英兩國為了搶奪勝利果實，於1944年6月6日在諾曼底半島登陸，開辟了打擊德國的第二戰場，使德軍處於東西兩線作戰的境地，美、英、蘇三國對德國展開鐵鉗攻勢，加速了德國法西斯的敗亡。
眼看戰爭勝利在望，蘇、美、英三國為了協調作戰行動，安排戰後事宜，1945年2月5日到12日，羅斯福、斯大林、丘吉爾在克裏米亞的雅爾塔舉行會議。會議發表了《克裏米亞宣言》，聲明盟國軍事相互配合，徹底擊敗德國法西斯；決定在擊敗德國後，由蘇、美、英、法四國對德國實行管製；徹底鏟除納粹主義的一切形式和製度；建立維持戰後世界和平的機構。同時發表《關於歐洲的宣言》，規定歐洲各國人民有權根據自己的選擇建立自主的民主政府。同時，還訂立了一項秘密協定，規定在對德作戰結束、德國投降及歐洲戰事結束後，蘇聯對日作戰，蘇聯取得庫頁島南部和千島群島，維持外蒙古的現狀。此次會議是羅斯福參加的最後一次會議。此次會議所聲明的內容很快得到了實現，1945年5月2日，蘇聯紅軍攻克柏林，5月8日，德國投降，歐洲戰事結束，蘇、美、英、法四國分區占領了德國。8月2日，簽訂了關於徹底根除德國法西斯主義和軍國主義的政治經濟原則。8月8日，蘇聯對日作戰，在蘇聯、美國、中國的強大攻勢下，日本於8月15日投降。至此，反法西斯戰爭取得完全勝利。