１９２９年１０月１０日，宋哲元等二十六名西北軍將領，聯名發表擁戴馮、閻，討伐蔣介石的通電，列舉蔣介石的六大罪狀雲：
“自蔣氏繼任主席，濫用威權，包辦三全大會，黨成一人之黨，中央成一人之中央。假中央集權之名，行專製獨裁之實”，“以天下為私”。此其一；
“自蔣主中樞，政以賄成。政府委員及財政官吏，非其私人，即其妻黨。狐鼠憑陵，穢聞昭彰。貪汙之風，實甚於曩昔北京政府，以致開國正氣，竟被蔣氏一手破壞無餘。”此其二；
“連歲水旱成災，遍及全國。僅西北各省災民數近二千萬。哀鴻遍野，奄奄待斃”。蔣氏對非嫡係部隊，“常景十餘月不發一餉，死者無撫恤，傷者無醫藥，生者無一食。而蔣氏及其左右私黨，驕奢淫逸，自享帝王之俸。軍民交瘁，漠不關心。自蔣氏到南京，不足三年，前後發行公債四億二千萬元”。“蔣氏用總司令名義支用特別費，每月百餘萬元。凡此黑暗貪汙，即榨取民脂民膏民血”。此其三；
“蔣氏狡悍陰鷙”，“毫無政治道德、權術自嬉、詭謀百出”“行帝王專製之淫威”，使“兄弟骨肉自相殘殺。今年湘、鄂、粵、桂、川、滇、黔等省，戰禍連綿，蔣氏一人實為之俑”。此其四；
“蔣氏假借編遣為名，一麵令人竭力滅縮，一麵自己加大招募。兩度會議，皆屬欺騙陰謀。近更向德國大購軍械，暗擴軍額。外標和平統一之名，陰行武力統一之實。”此其五；
“蔣氏自知多行不義，為國人所不諒，乃更異想天開，學拿破侖三世之所為，利用外交問題，轉移國人目標”。“此次中東路事件發生逾月。和平交涉，既無把握，武力抵抗更不準備，坐令俄兵出沒邊境，焚燒城池。邊民數百萬流離失所，財產損失，以數萬萬計。喪權辱國，薄海痛心。”此其六；
通電最後宣布：
“蔣氏不去，中國必亡”，“即日出發，為國殺賊，萬死不恤”。
宋哲元等人的討蔣通電慷慨激昂，所開列蔣之罪狀均為事實，有一定的號召力。西北軍兵分三路，浩浩蕩蕩向河南進軍。但卻在不到一個半月的時間內，就被蔣介石打敗了，原因何在？主要有三方麵：
一、蔣介石在財力，物力，兵力上都占優勢。宋子文在寧、滬、浙一帶籌集軍餉，甚至把編遣公債也拿來打內戰，因為中央掌握國庫，財力充足。宋美齡組織的慰勞隊，帶著２０萬現金到前線獎勵官兵。而西北軍窮得不能按月發餉。蔣介石還得到帝國主義的裝備，武器彈藥充足。還有德國的軍事顧問獻計獻策。蔣介石以嫡係軍隊為骨幹，還有許多投靠他的雜牌軍，兵力也超過西北軍。
二、在政治策略上蔣介石也壓倒了西北軍。國民黨軍事集團之間的混戰，本無正義可言。宋哲元的討蔣通電固然產生了一定的政治影響，但是，蔣介石回敬了一篇《告全國將士書》，稱西北軍“本屬利害結合，封建集團。隻知有集團，不知有國家；隻知有利害，不知有主義”，“此種封建集團一日不消滅即國家統一一日不能成功”。宋哲元等對蔣介石的責罵也無法回答。
三、西北軍內部不團結。馮玉祥不在軍中，宋哲元與孫良誠爭當首領，互不相讓，互不服氣，指揮不能統一，作戰各行其事，因而削弱了戰鬥力。
然而，這次西北軍反蔣失敗的重要原因是閻錫山的再一次背信棄義。
事先講好的是馮、閻共同反蔣，否則馮玉祥不會單方貿然發動反蔣的。宋哲元等出於對閻錫山賣友求榮的嫉恨，沒有按原來的約定推戴閻錫山為首領，隻是籠統地提出擁護馮、閻。因此，西北軍發動之後，閻錫山按兵不動，使西北軍孤軍作戰。蔣介石看到馮、閻的裂痕，立即采取拉攏閻錫山、孤立馮係的策略。１０月１１日，南京以五院長的名義致電閻錫山，請其就近負責處理西北問題。１０月２８日，蔣介石把特任閻錫山為陸海空軍副司令的命令公布於眾。１０月３１日，蔣介石特派何應欽、方本仁等到太原。１１月５日，閻錫山宣布就任全國陸海空軍副總司令職。同時在北平、太原等地召開“討逆大會”以表示晉係完全擁護中央。閻、馮再次分離，蔣閻重又勾結。隨後晉係對西北軍處於敵對狀態。戰敗而又徹底孤立了的西北軍退回陝西，固守陝縣、灌關一帶。馮玉祥的西北軍第二次反蔣又失敗了。
西北軍第二次反蔣，由於馮玉祥退到幕後，處境沒有變得更好，蔣介石給馮的出路仍是出洋或者到中央供職。想要兩邊取利的閻錫山，雖然當上了陸海空軍副總司令，卻上了蔣介石的當。１１月２６日，蔣介石發表一篇改革政治的談話，說：
“國民黨官員在中央有職務者不得再兼省職。國府委員應駐京，無公事不能離職。”
蔣介石要調虎離山。這樣，閻錫山必須離開他的老巢到南京去當官，他的晉係遲早也逃不脫被蔣介石吞並的命運。閻錫山在考慮是媚蔣壓馮還是聯馮抗蔣。
蔣介石利用合法中央的名義，隨意派兵“討逆”的霸道行徑，不僅使他和桂、馮、閻三大地方實力派鬥爭日益尖銳，其他的一些小實力派在遭到威逼、摧殘之後，亦群起設法反蔣。這時，以汪精衛為首的改組派，便在反蔣派軍閥之間奔走聯絡，打起“護黨救國”的旗號，企圖把地方實力派糾集起來，共同反蔣。１９２９年１０月初，汪精衛從法國回到香港，國民黨改組派有了領袖，反蔣派也感到有了精神支柱。汪精衛立即打出中國國民黨第二屆中央執監聯席會議的招牌，組織國民黨第二中央。各反蔣實力派先後與這個中央建立聯係。汪精衛以香港為據點，用第二中央的名義，向各實力派頒發委任狀。各路的“護黨救國軍”，由汪精衛的第二中央統一起來。
當年冬季，國民黨內的改組派又活躍起來。不願被蔣介石編遣掉的張發奎和剛從香港、越南流亡返回廣西的桂係李宗仁、白崇禧、黃紹竑聯合通電擁汪反蔣，以“護黨救國軍”的名義，舉兵進攻廣州。在改組派的策動下，駐在鄭州的唐生智和駐在浦口的“倒戈將軍”石友三也參加了“護黨救國軍”，宣布反蔣擁汪。
１９２９年１２月１日，是宋美齡與蔣介石結婚兩周年紀念日，宋美齡和蔣介石照例要舉行慶祝活動。紀念日的前幾天，蔣介石提議渡江到鄉間去慶祝，宋美齡欣然同意。可是，過了幾天，宋美齡感到身體越來越不舒服，最後隻好對他說：“我不太想去了。不過，如果會讓你掃興的話，我們還是去。不知為什麼，我就是想呆在家裏。”
蔣介石說：“你太累了！我們就在家裏慶祝吧！”
蔣宋結婚二周年紀念日那天，蔣介石非常忙碌，一直到傍晚時分，仍有好幾個重要的訪客需要接見，看樣子一直忙到深夜才會結束。宋美齡因身體不適，就寢得較平常為早。可是她在床上輾轉反側，翻來覆去睡不著。南京的１２月，又冷又潮濕，室內的濕氣很重。宋美齡躺在床上，一直心神不寧。寢室附近空無一人，女傭們也都回到自己房間裏去了。