公元1867年，左宗棠一行從江西取道進入湖北，於1月11日在途中接到朝廷下發的詔書，命令他暫勿進京陛見，而是立即趕赴甘肅督辦軍務。隨即又奉到上諭，說撚軍首領張宗禹部攻入陝西，命令他從湖北進入陝西，先行攻打撚軍，然後再入甘肅鎮壓回民起義。
撚軍是由撚黨轉化而來的活躍於中原一帶的農民起義軍。1853年太平軍北伐路過安徽、河南，撚黨紛紛響應，撚軍起義由此興起。各路撚軍推舉張樂行為盟主，建立黃、白、紅、黑、藍五旗軍製。後張樂行又被太平天國加封為\"沃王\"，撚軍接受了太平天國的領導。
1864年，太平天國運動因天京失陷而基本失敗後，太平軍北方餘部在遵王賴文光率領下與張樂行戰死後由梁王張宗禹、魯王任化邦統率的撚軍會合，整編組成\"新撚軍\"。
新撚軍於1865年在山東曹州全殲清軍僧格林沁部，隨後又重創曾國藩部湘軍和李鴻章部淮軍，聲勢複振。次年，新撚軍在河南許州分兵兩支，一支為東撚軍，由遵王賴文光、魯王任化邦率領，在中原繼續抗清；一支為西撚軍，由梁王張宗禹、幼沃王張禹爵督率，進兵陝甘，以聯絡回民起義軍。
1862年太平軍扶王陳得才率軍進入陝西，當地回民相繼發動反清暴動，甘肅各地回民蜂起響應。回民起義在甘肅省內不斷高漲，逐步形成了四個中心，即靈州馬化龍部，河州馬占鼇部，西寧馬永福、馬桂源、馬本源部和肅州馬文祿部。而陝西回民軍則主要活動於陝甘交界的寧州董誌原一帶，主要首領有禹得彥、崔偉、馬正和、白彥虎、馬長順等。
1867年1月28日，左宗棠一行抵達湖北黃州。這時，撚軍賴汶光、任柱等部已分兵攻進湖北。左宗棠抵達武昌後，在漢口後湖紮營，集結部隊。左宗棠夫人周詒端特地從福州取水道返回長沙，與左宗棠相聚於漢口。左宗棠的兄長左宗植也從長沙趕來會麵。小聚之後，一家人依依惜別。隻是此時，有誰能想到，左宗棠與周詒端的這一分別竟成永訣？
清廷發布上諭，任命左宗棠為欽差大臣，督辦陝甘軍務，令寧夏將軍穆圖善暫代陝甘總督。在收到清廷讓自己督辦陝甘軍務的任命後，左宗棠悉心準備，他逐步創製獨輪炮車，派人到北口購買戰馬，同時募集吉林的獵戶組建騎兵隊，奏調八旗將領喜昌來訓練騎兵。2月14日，左宗棠向清廷上奏陳述了他的用兵方略：
方今所患者，撚匪、回逆耳。以地形論，中原為重，關隴為輕；以平賊論，剿撚宜急，剿回宜緩；以用兵次第論，欲靖西陲，必先清腹地，然後客軍無後顧之憂，餉道免中梗之患。......
蘭州雖是省會，形勢孑然孤立，非駐重兵不能守。駐重兵，則由東分剿各路之兵又以分見單，不克挾全力與俱，一氣掃蕩。將來臣軍入甘，應先分兩大枝，由東路廓清各路，分別剿撫，俟大局勘定，然後入駐省城，方合機局。是故進兵陝西，必先清關外之賊；進兵甘肅，必先清陝西之賊；駐兵蘭州，必先清各路之賊。然後餉道常通，師行無梗，得以壹意進剿，可免牽製之虞。......已複之地，不令再被賊擾。當進戰時，即預收善後之效。民誌克定，兵力常盈。事前計之雖似遲延，事後觀之翻為妥速。
左宗棠把對清朝統治威脅最大的撚軍視為首先消滅的目標，而其後在平定陝甘回民起義的過程中也基本上是按照這個戰略構想進行的。
此時，皖南鎮總兵湖南湘鄉人劉鬆山率領老湘營九千人進入陝西境內進行增援，再次擊敗了西撚軍，解除了清軍在西安受到的威脅。西撚軍被迫渡過渭河向北挺進。清廷隨即下詔，令左宗棠兼管劉鬆山部。
甘肅的回民起義軍借著西撚軍的勢頭，兵分幾路大舉進入陝西。此時陝西西北部幾乎到處都有起義軍的蹤跡，在這樣的形勢下，陝西巡撫喬鬆年連連催促左宗棠率部入關。這時，左宗棠剛剛練出戰車營，所調各部也漸漸集結。於是，左宗棠分配車炮，編為前、中、後十五營，令劉端冕、周紹濂、楊和貴分別統領，自己率領十哨四旗親軍，加上騎兵隊，於3月25日離開漢口啟行北征。
由於撚軍同時攻擊湖北，企圖渡漢水西進，左宗棠在德安留下部隊，期待湘軍和淮軍到達後，對撚軍形成大包圍。
當撚軍騎兵出現在隨州城東北麵的高城時，左宗棠用炮車對付撚軍的騎兵，用騎兵對付撚軍步兵。由於剛剛采用新的陣法，他告誡各部不要縱向出擊。撚軍一見炮車，都不戰而逃。左宗棠整軍追趕，東撚軍北撤信陽。這時，湘軍和淮軍先後趕到，左宗棠便取道棗陽，進軍樊城，從隨州拔營出發，抵達樊城。
湖北形勢剛剛穩定沒多久，東撚軍就又再次兵臨棗陽。左宗棠決定回師張家集攔截，撚軍敗走河南新野。劉鬆山部又在涇陽擊敗西撚軍，撚軍東撤同朝，不久撤至蒲城。清廷同時寄諭左宗棠，令他在陝西境內殲滅撚軍，不許西撚軍逃到河南、湖北，與東撚軍會合。於是左宗棠便分兵三路入關。他率本部從樊城進軍潼關；劉典部取道荊紫關進軍藍田；高連升的新軍從漢水開抵洵陽登陸，以照顧興漢。
6月12日，左宗棠上奏《預陳剿撫回匪事宜片》。內稱：
此次陝西漢回仇殺，事起細微，因平時積釁過深，成此浩劫。此時如專言\"剿\"，無論誅不勝誅，後患仍無了日；且回民自唐以來，雜處中國，繁衍孳息千數百年，久己別成氣類，豈有一旦誅夷，不留遺種之理？如專言\"撫\"，而概事曲赦，則良、匪全無區分，徒惠奸宄，而從前橫被戕殘之數百萬漢民，冤痛未伸，何以服輿情而弭異日之患？竊惟辦理之法，仍宜恪遵前奉上諭：\"不論漢、回，隻辨良、匪\"，以期解紛釋怨，共樂升平。