1909年夏天，魯迅回國，先在杭州浙江兩級師範學校任教，後來又回故鄉紹興中學堂任教兼任監學（教務主任）。辛亥革命後，1912年南京臨時政府成立，他應蔡元培的邀請到教育部任職，後來又隨教育部遷往北京，升任教育部僉事。辛亥革命的果實被袁世凱篡奪後，國內形勢越來越壞，魯迅內心十分苦悶。
1918年，他在陳獨秀主編的《新青年》雜誌上發表第一篇白話小說《狂人日記》，深刻揭露了中國封建社會人吃人的本質。這是文學革命的第一聲春雷。
1919年五四愛國運動在北京爆發，魯迅站到鬥爭的前列，先後寫出了包括《阿Q正傳》在內的十多篇小說，反映了從辛亥革命到五四前後中國社會的廣闊畫麵，激勵了千百萬青年。
1920年以後，魯迅先後在北京大學、北京女子師範大學任教授，同時研究古典文學，把講稿整理成《中國小說史略》出版。這時期，他寫了許多富有戰鬥性的雜感和論文，在《新青年》上發表，並且從事翻譯工作，支持青年的文藝創作活動，成為進步青年所愛戴的老師。
五四運動後，革命的中心逐漸轉移到南方，魯迅感到北方文化界的寂寞和荒涼。1926年8月，他因支持學生愛國運動，被反動當局通緝，便離開北京，到廈門大學任教。因不滿廈門大學的現狀，1927年1月，又前往當時革命的中心廣州，在廣州中山大學任教。不久蔣介石在上海發動了“四·一二”反革命政變，兩天後，廣州的國民黨反動派，也大肆捕殺共產黨人和革命群眾。魯迅在白色恐怖中堅持戰鬥，嚴酷的階級鬥爭教育了他，使他從過去信奉的“進化論”，轉變成信奉“階級論”。
1927年10月，魯迅到上海，和許廣平結婚，並開始了他一生中最光輝的戰鬥曆程。這時期，他學習了馬克思主義並翻譯了馬克思主義文藝理論，在鬥爭中成為偉大的共產主義者，為了團結革命文學陣營，1930年3月2日又和其他革命的文藝工作者，在上海成立了中國左翼作家聯盟；1931年和宋慶齡、蔡元培等發起組織中國民權保障同盟，為保衛人民的權利，反對國民黨反動派無理拘捕革命人民，進行頑強的鬥爭。他不斷變換筆名，發表了大量雜文，用迂回的戰術和敵人進行鬥爭。
從1931年到1934年，魯迅同瞿秋白同誌在交往中建立了深厚的友誼，他冒著生命危險掩護這位著名的共產黨的領導人，並和瞿秋白同誌共同撰寫了許多戰鬥雜文。1935年10月，當工農紅軍經過二萬五千裏長征到達陝北時，魯迅受到極大鼓舞，秘密發電報去祝賀。為了適應鬥爭的需要他用雜文作為投向敵人的匕首和投槍，戳穿了敵人各種鬼蜮伎倆，戰勝了明裏暗裏的敵人。在鬥爭中他越戰越勇，直到生命的最後一息。
1936年10月19日魯迅因病在上海與世長辭。
魯迅在一生中，對我國文化事業作出了重大的貢獻。他的遺著在新中國成立後，分別編為《魯迅全集》、《魯迅譯文集》、《魯迅書信集》、《魯迅日記》等共二十多卷。