鹹豐十一年（公元1861年）七月，鹹豐皇帝病死於承德避暑山莊煙波致爽殿。鹹豐帝臨終前遺詔載淳為皇太子，任命載垣等八大臣輔政。自此，年僅6歲的同治登上皇位的寶座。十幾年後，剛剛19歲的他就因天花（正史記載）一命嗚呼。不久後，民間卻傳說同治帝之死是因微服逛妓院，身染梅毒所致。近年來，隨著文化傳播渠道尤其是電視、電影等的飛速發展，同治帝身染梅毒而死更是家喻戶曉，成為人們津津樂道的話題。一些曆史學家也認為，同治的確死於梅毒，但更多學者認為同治確係死於天花而不是梅毒。還有學者提出另外兩種說法，即疥瘡說與被害（死於慈禧之手）說。可謂眾說紛紜，難以定論。
早在同治帝死後不久，因性病喪命一說流傳頗廣，許多野史如《清朝野史大觀》中都有記載。同治帝成年後與端莊貞靜的皇後阿魯特氏相親相愛，但慈禧不太喜歡阿魯特氏。最初，慈禧經常命皇後等人陪同看戲，皇後文靜、不愛熱鬧，每次看到有關男女私情之處，便麵壁而坐。慈禧本來對她不太滿意，這樣一來就更加不喜歡她了。如此多次，皇後仍然“不思悔改”，我行我素，慈禧覺得皇後故意不給她麵子。與此同時，皇後與同治帝的感情日益增進，如膠似漆。慈禧認為她狐媚惑主，對二人橫加幹涉，並強令同治移愛慧妃。慧妃雖然漂亮，卻舉止輕佻，同治帝並不喜歡她。想愛的愛不成，不想愛的卻逼著去愛，同治帝非常鬱悶。於經常與太監微服外出，尋花問柳。同治怕被人看見，不敢去有名的妓院，隻得專門尋找隱蔽的小妓院、暗娼等處。一些投其所好者趁機進獻****，使其縱情淫樂。時間一長，一不小心感染了梅毒。一開始，同治帝並沒有意識到自己身染性病，後來病症發到背部，急召太醫診斷。太醫一看即知是梅毒，但是不敢明說，隻得請示慈禧。也許是為了顧全皇家的體麵，略通醫道的慈禧說是天花，就命太醫按天花醫治。藥不對症，同治的病自然沒有起色。同治帝見病情不見好轉，心中經明白了幾分，便問禦醫：“我得的又不是天花，你為什麼當天花治？”太醫有苦難言，隻能說這是太後的旨意。就這樣，同治帝的病情被耽誤了，幾日後死於非命。
持這一觀點的學者認為，雖然正史中稱同治帝死於天花，但是這作史者為了顧全皇帝顏麵的無奈之舉。試想一想，如果在史書中記載同治帝死於梅毒，而且禦醫都把梅毒當成天花治，最後把皇帝治死了，這豈不是天大的笑話！
第二種說法是同治帝死於癰，也就是俗稱的疥瘡。據李慈銘《越縵堂日記》記載：“同治十三年十二月酉刻，上崩。先是十一月朔……上旋患癰，項背皆一，皆膿潰，先十日己屢昏，殆不知人。”《清宮遺聞·同治帝之殊趣》中也說“其病實染毒瘡”。這種記載隻見於野史，可信度不高。
第三種說法認為同治是因天花致死，這也是學術界最為普遍的說法。正史中都持此說。近年來，一些曆史學家在清代檔案中發現了記載同治帝從得病到去世的《萬歲爺進藥用藥底簿》，比較詳細地記錄了自同治從開始染病到臨死時的病情發展情況。專家指出，這份檔案，能夠有力地證明同治帝之死乃是天花奪命，而不是性病致死。
據檔案記載，同治十三年十月三十日下午，同治身感不適，於是召太醫診斷。太醫院院判李德立等人的診斷結果是“風瘟閉束，陰氣不足，不能外透之症，以致發熱頭眩，胸滿煩悶，身酸腿軟，皮膚發出疹形未透，有時氣堵作厥。”李德立等人認為，這是感染了天花所致，讓同治服用“益陰清解飲”，調養病體。翌日早晨，“藥力見效，疹形透出”，同治帝“咽喉幹痛，胸滿作嘔，頭眩身熱，氣顫譫言”，禦醫遂開出“清解利咽湯”。兩天後，痘顆開始表發，然而由於瘟熱病毒強烈，同治帝頭部、頸部的痘顆發得“稀疏不齊，灌漿頂平或塌陷，並呈紫色”。專家指出，這是逆痘的信號。也就是說，同治帝很有可能有生命危險，所以檔案中有“症界於險”的記載。