十一月初二日，同治帝“腰疼胸堵”，禦醫認為毒滯已熏蒸肺胃，“症勢重險”，當即開出“利咽化滯湯”。服藥後同治帝的症狀有所減輕。初八日同治又“微感風涼”，病情惡化，痘毒開始向各器官和神經係統蔓延。此後一直到十八日，雖然禦醫們使盡渾身解數，同治帝的病情卻每況愈下，愈見凶險。
從十九日開始，同治的病情開始急劇惡化。檔案中記載，十九日辰時“濕毒乘虛流聚，腰間紅腫潰破，漫流膿水”，頭臉、胳膊、膝上也見痘癰腫痛。二十二日，除腰部潰爛繼續外，其他部位的痘癰也出現潰破流膿。二十五日，最令禦醫們憂心的事情發生了，同治腰部和臀部的潰爛連到一起。二十六日，全身潰爛加劇，流出的膿汁竟多達一茶碗。二十九日，同治“牙脹麵腫”。禦醫們失去信心，記錄道“正不製毒”，“症勢日進，溫補則恐陽亢，涼攻則防氣敗”，束手無策。十二月初五日酉時，飽受病症折磨的同治帝終於解脫了，走完自己的人生路。
除了正史及檔案記載外，大臣翁同龢在日記中也細記錄了這一過程：“十一月初二日，入至內務府大臣處……見禦醫李德立、莊守和脈按言：天花三日，脈細口渴，腰疼耳膿，四日不得大便，項頸稠密色滯幹豔，證屬重險，不思食，咽痛作嘔……初八日，兩宮皇太後在禦榻上持燭令諸臣上前瞻仰。上舒臂令觀，微語曰：‘誰來此？’伏見天顏，溫脺偃臥向外，花極稠密，目光微露。”另外，有學者查閱史料發現，就在同治帝病死後不久（當月二十九日），大公主也因身染天花香消玉殞。這說明當時宮內正在流行天花，而年少風流、身體虛弱的同治也極有可能因抵抗力低下而感染天花。
除了以上幾種說法，近年來又有一些人認為同治帝是被慈禧害死的，持這一觀點者多是受一本名叫《慈禧傳信錄》的影響。
書中記載，同治帝的師父王慶祺不滿慈禧把持朝政，就勸同治帝專門修一處宮苑，請慈禧到裏麵頤養天年，也就是把慈禧軟禁起來。事情被慈禧安插的小太監聽到後報告了慈禧，慈禧勃然大怒，決定除掉同治。還沒等她動手，同治就病了，慈禧雖然凶狠，但同治畢竟是親生兒子，而且也沒有什麼過分的舉動，她就把這件事談忘了。經過眾禦醫的精心調理，同治的病情日漸好轉。十二月初四日午後，皇後阿魯特氏來到東暖閣看望同治，二人多日不見，甚是開心。慈禧安插的小太監見皇後到來，又前往慈禧處報告，說同治帝與皇後二人竊竊私語，不知所談體何事。慈禧一聽，趕緊來到東暖閣，輕手輕腳躲到帷幔後偷聽二人談話。此時，皇後正在一個勁的向皇帝哭訴慈禧對自己如何刁難。為了安慰皇後，同治便勸皇後先忍耐一段時間，待自己病好之後，皇後就會有出頭之日雲雲。帷幔後的慈禧聽到此外，勃然大怒，立刻推開帷幔，將來不及反應的皇後拖翻在地，並命太監們杖責皇後。同治眼看皇後性命不保，不免大驚，從床上跌落地上。自此病勢加重，到第二天就一命嗚呼了。
專家指出，從慈禧一生專製殘暴、凶狠毒辣，以及同治與後來的光緒帝的不幸遭遇來看，這一說法似乎不無道理，但由於缺乏事實依據，其可信度讓人難以苟同。
那麼，同治到底是因何而死呢？我們認為，雖然有關同治之死的說法很多，最具說服力的還是正史所載死於天花一說。身染性病而死一說，很可能是由於性病與天花有某些相似之處，有好事者“添油加醋”，最終以訛傳訛所致。