光緒二十四年四月二十三日，光緒帝頒布了《定國是詔》，開始推行新政。在此之前，光緒帝實際上隻是慈禧的傀儡，根本沒有什麼實權；自從變法開始後，慈禧越來越覺得光緒帝不像以前那麼聽話了，很多事都擅自作主，比如任命譚嗣同等4人為軍機章京，在軍機處行走。此外，光緒還大刀闊斧地裁撤了一些抵製變法的守舊官員，重用支持變法的人。這一切，深深地觸動了慈禧太後，為了緊緊地將權力掌握在自己手中，她於當年九月發動了有名的“戊戌政變”，將譚嗣同、楊銳、劉光第、林旭、楊深秀、康廣仁6人殺害，隨後罷免了數十名支持維新派的官員。作為變法的“主謀”，光緒被慈禧監禁到南海瀛台孤島上。
瀛台是一座人工島嶼，四周碧水蕩漾，三麵臨湖，隻有一座小橋與外界聯通。為了防止光緒逃跑，慈禧太後下令將小橋拆掉，換上吊橋，隻有在給光緒送飯時才將吊橋放下，用後立即收起。
有一段時間，慈禧太後心血來潮，每天早朝時都命人將光緒皇帝“請”回養心殿，還讓他穿上龍袍，接受百官朝拜，然後陪坐在太後身邊。直到散朝之後，又把光緒帝押回瀛台。有的時候，慈禧太後去頤和園小住，也命人把光緒帶在身邊，以免光緒與太監串通逃跑。
據說，一年冬天，光緒住的涵元殿窗紙破損卻無人過問，身體本就不好的光緒帝忍受不住寒風侵襲，便“請”太監立山裱糊一下窗紙。立山也覺得光緒非常可憐，擅自作主糊好了窗戶。不久後此事被慈禧太後得知，先把光緒痛斥了一番：“祖宗崛起於漠北，冒苦寒建立大清，你怎麼就這麼怕風怕冷呢？”然後又把立山召來，連罵帶打。從此以後，再也沒有太監敢私自做主為光緒做任何事情。
一天，天降瑞雪，氣溫陡降，慈禧太後思索一番後，命太監給光緒送去一件狐皮衣服，並囑咐太監說道：“你可以對皇上說，穿上這件狐皮衣服可以暖和些，今天雖然下大雪，卻是黃道吉日。這件衣服上的鈕扣都是金製的（意讓光緒吞金而死），乞求萬歲爺注意。”太監接過衣服剛要走，她又叫住太監叮囑道：“最後這兩句，你要反反複複不斷地說，皇上怎樣答複，回來稟報。”太監領命而去，光緒皇帝接過衣服後隻說了一句“我知道了”就不吭聲了。太監接著把後兩句話重複了十多遍，光緒皇帝終於明白了慈禧的險惡用心，氣憤地說：“我知道了。你可以回去稟報太後，就說我還沒到該死的地步，這兒也不是我死的地方！”太監聽完後，趕緊回宮向慈禧報告，慈禧聽後一言未發，一連數日陰沉著臉。自此之後，慈禧對光緒的虐待變本加厲。
一開始，被軟禁的光緒每天的飯菜還算可以，經過狐袍一事後，喪心病狂的慈禧下令將光緒的飯菜一減再減，甚至讓他吃一些幹冷變硬的食物。負責看守的太監們看慣了主子的臉色們也開始有意無意刁難或捉弄光緒，有時隨意敷衍一下，有時不按時送飯菜，有時索性不送。可憐的光緒不得不忍饑挨餓，甚至有野史傳說光緒饑餓難耐時采摘野菜充饑。
這樣的生活，這樣的處境，加上自身體質虛弱，光緒怎能不病！
後來，八國聯軍入侵北京，慈禧在倉惶出逃之前逼死珍妃。光緒聞聽後精神徹底崩潰，病情加重，雖經禦醫調治，但終究難以治本。
綜上所述，光緒幼時得病與他成年後病情逐步加重，都與他的政治處境和精神生活密切相關。可以說，即便他的死不是出於慈禧的謀害，但慈禧至少是間接凶手。