明廷在遼左覆軍損將後，決定發動一場大規模的進攻後金的戰爭，企圖一舉消滅建立不久而勢力日盛的後金政權。明任楊鎬為遼東經略，調兵遣將，籌餉集糧，置械購馬，進行戰爭準備。
萬曆四十七年（1619年）正月，明帝頒發“擒奴賞格”：擒斬努爾哈赤者，賞銀一萬兩，升都指揮使世襲，擒斬努爾哈赤之子代善、莽古爾泰、皇太極、阿巴泰及其孫杜度等“八大總管”，賞銀2000兩，升指揮使世襲。幻想著“重賞之下，必有勇夫”。明朝還與朝鮮取得聯係，欲借重於朝鮮的兵力，合擊後金。朝鮮派出了元帥薑弘立、副元帥金景瑞率三營兵馬13000人過鴨綠江來援助。
萬曆四十七年（1619年）二月，明各路大軍雲集遼沈。經略楊鎬製訂了作戰方案，即以後金政治中心赫圖阿拉為目標，分進合擊，四路會攻。北路由總兵馬林率領，自開原出三岔口；西路為主力，由總兵杜鬆率領，自沈陽出撫順關；西南路由總兵李如柏率領，自清河出鴉鶻關；南路由總兵劉綎率領，會合朝鮮兵，出寬奠。楊鎬坐鎮沈陽指揮，想一舉圍殲後金軍。
努爾哈赤探悉明軍分進合擊的企圖後，決定采取“憑爾幾路來，我隻一路去”的對策，集中八旗軍精銳，先破明西路軍，以少量兵力抵禦其餘三路，爾後相機各個擊破。三月一日，杜鬆部進至薩爾滸（今遼寧撫順東），分兵為二，以主力駐薩爾滸附近，自率萬人進攻吉林崖。努爾哈赤率兵進攻薩爾滸的杜鬆部，兩軍交戰，中午以後，天色陰暗，杜鬆部點燃火炬照明以便進行炮擊，後金軍由暗擊明，攻占杜軍營壘，杜軍主力被擊潰，傷亡甚眾，杜鬆陣亡。西路軍全軍覆沒。
明西路軍被殲後，南北兩路明軍處境十分不利。北路馬林部進至尚間崖（在薩爾滸東北），得知杜鬆部戰敗，令軍隊就地防禦。努爾哈赤迎擊馬林部。
後金以騎兵一部迂回到馬部陣後，兩麵夾攻，大敗馬林部，奪占尚間崖，北路明軍大部被殲。
此時，南路軍尚不知西路、北路已經失利，仍按原定計劃向北開進。努爾哈赤事先在阿布達裏崗設下埋伏，劉綎先頭部隊進至阿布達裏崗時，遭到伏擊，劉綎兵敗身死。
坐鎮沈陽、掌握著一支機動部隊的楊鎬，得知西、北、南三路大軍均吃敗仗後，慌忙急檄西南路李如柏部撤兵。李如柏部在回師途中，又為小股後金軍騷擾，李如柏部軍士驚恐逃奔，自相踩踏，死傷千餘，才逃脫了被後金軍聚殲的悲慘命運。至此，薩爾滸之戰落下了帷幕。
在這次戰爭中，後金努爾哈赤表現了傑出的軍事才能，運用集中兵力、各個擊破的正確作戰指導，取得了輝煌的勝利，從而根本地改變了遼東的戰略態勢：明朝方麵由進攻轉為防禦，後金方麵由防禦轉為進攻。後金軍在薩爾滸之戰的勝利，不但使其政權更趨穩固，而且從此奪取了遼東戰場的主動權。而明軍自遭此慘敗，完全陷入被動，遼東局勢頓時告急。薩爾滸之戰之後，後金軍乘勢攻占開原、鐵嶺，征服了葉赫部。明由輕忽自大變為軟弱妥協。消極保守的戰略思想占了主導地位，直至最後清叩關而入，明朝滅亡。
明與清（後金）之間的薩爾滸決戰是17世紀初的一場大搏鬥。但在薩爾滸之戰中雙方究竟各投入多少兵員，迄今仍是一個謎。清朝文獻一會兒說“楊鎬以二十萬兵，號四十七萬”（《清太祖武皇帝實錄》，卷3）；一會兒又說“以二十七萬兵，號稱四十七萬”（《清太祖朝老滿文原檔》）。他們總是往多說，以譏笑楊都堂失敗之慘和誇耀他們自己勝利之巨大。
後金擊敗明軍四路進攻，確係以少勝多。後金兵數到底有多少，也很難確知。從明朝采取“分進合擊”的戰略來看，明朝的兵數肯定超過後金兵數。戰後努爾哈赤那番高興的談話，也流露出他們打了勝仗並非靠兵員數目之多。說出他們兵員數目的記載，有明朝遼東經略楊鎬的一份奏疏。他說：“蓋奴酋之兵，據陣上所見約有十萬。”（《明神宗實錄》）但是這個說法不準確。因為那時李如柏、劉綎兩路尚未與後金兵大戰，不可能有人見到他們的全部兵員。
所以，明與後金投入戰鬥的具體人數究竟有多少，也隻能是個解不開的謎了。