賈南風，其貌不揚，晉武帝稱她“醜而短黑”，不宜做太子妃。然而，她卻成為太子司馬衷的妃子，繼而成為皇後。賈南風之父是西晉的開國元勳賈充，這是她能夠與皇太子聯姻的主要原因。作太子妃，賈南風過於殘酷，曾親手殺過人。對此，晉武帝十分憤慨，一度曾想將她廢掉，但因外戚楊珧提醒他：“陛下忘賈公閭耶？”遂使廢妃之事不了了之。可見，賈充在西晉政權中地位牢固，權勢顯赫。賈南風本人雖是女流，但她善於鑽營，精於權術，史稱“妒忌多權詐”，使得司馬衷既害怕她，又受她的誘惑，喜歡她。晉武帝和朝臣們對太子司馬衷的才識和能力，是很了解的，認為他“純質”，“不能親政事”。據稱當時司馬炎為了測試他的傻兒子到底傻到了哪種程度，到底有沒有能力做個皇帝，就命人出了一套試題拿與當時還是皇太子的司馬衷來做。司馬衷接到手裏一看，傻了眼了，原來他一道題也不會做，歎息聲中他剛想著把空白卷子交回去，他身邊的小宦官勸說他找個太子府的槍手（官員）幫他作答。司馬衷一聽眼前一亮，便高興地準備去找個高級的槍手來幫他考試。此時，他的老婆，當時的太子妃——賈南風阻止了他的想法。因為平日裏司馬衷已經給皇宮上下所有人留了一個並不聰明的印象，如果請高手作答，反而會引起當時皇帝司馬炎的懷疑，不如找個一般的槍手來作答，這樣不但不會引起眾官員的質疑，也不用給那個不知名的槍手多少回報便可了事。於是乎，司馬衷在她老婆賈南風的幫助下及了格，並在司馬炎仙逝後順利坐到了皇帝的寶座上。賈南風怕暴露出丈夫的無能，即想出一條讓外人替太子作答案的詭計，才算蒙混過關，使皇太子得以保存太子位，並順利取得皇位。
太熙元年（290年）4月，晉武帝去世，太子司馬衷即皇帝位，是為晉惠帝，賈南風被冊立為皇後。惠帝黯弱無能，國家政事，皆由賈南風幹預。故西晉政權，從賈南風立為皇後之日起，政局便處於動蕩不安中。
賈南風為了掌握朝政大權，采取濫殺無辜，誅滅異己的辦法，鞏固惠帝的統治地位。晉惠帝的輔政大臣、太傅楊駿隨慘死在賈南風之手。楊駿是晉武帝的皇後楊氏之父。晉武帝自太康滅吳之後，天下無事，遂不再留心朝政，整日沉浸在酒色之中，朝中事務依賴後黨楊氏。此時楊駿、楊珧、楊濟位居三公，時號稱“三楊”，可謂權傾一時。對楊駿其人，尚書褚契、郭奕曾上書晉武帝，說：“（楊）駿小器，不可以任社稷之重。”武帝不以為然。司馬衷即帝位，任楊駿為太傅，做輔政大臣。凡朝中之事，楊駿必親自過問，“百官總己”；由於害怕“左右間已，乃以其甥段廣、張勳為近侍之職”、“又多樹餘黨，皆領禁兵”；然而楊駿在處理一些重要事情上，“諳古義，動違舊典”，於是出現了“公室怨望，天下憤然矣”局麵。在對待賈南風的問題上，“駿知賈後情性難製，甚畏憚之”，而“賈後欲預政事，而憚駿未得逞其所欲，又不肯以婦道事太後”。一味專權的楊駿與權力欲熏心的賈南風之間形成了不可調合的矛盾。經過激烈的明爭暗鬥，賈南風終於在永平元年（291年）3月借汝南王司馬亮和楚王司馬瑋之手，誅殺了太傅楊駿及衛將軍楊珧、太子太保楊濟、中護軍張劭、散騎常侍段廣、楊邈、左將軍劉預、河南尹李斌、中書分蔣陵、東夷校尉文淑、尚書武茂等，“皆夷三族”。之後，賈南風又矯設廢皇太後楊氏為庶人，徒於金墉城，第二年迫害至死。
誅殺楊駿之後，賈南風任用大司馬、汝南王司馬亮為太宰，與太保衛灌共同輔政。西晉初期，晉武帝大行分封宗室，然而受封的諸王並沒有去藩鎮，而是留在京師，有些藩王還掌握有相當的兵權。如楚王司馬瑋就是一例。諸王的存在，對皇帝的統治極為不利。這時輔政大臣汝南王司馬亮，為消弱諸王的權勢，力主“遣諸王還藩”，太保衛灌也完全讚成此舉。這就引起楚王司馬瑋對汝南王亮和衛灌的極大不滿。衛灌，西晉開國元勳。他極力反對晉武帝冊立司馬衷為太子，賈充對賈南風說：“衛灌老奴，幾破汝家”。因此，賈南風對衛灌一直存在“宿怨”，加上衛灌現任太保，使得賈南風“不得騁己****”。為把朝政大權緊緊掌握在手中，賈南風便“謗灌與亮欲為尹霍之事”。水平元年（291年）六月，賈南風終於又導演了一場“矯詔使楚王瑋殺太宰、汝南王亮，太保、淄陽公衛灌”事件。後又以“擅殺”罪名，誅殺了楚王司馬瑋。