第二種觀點認為，是寧嬪王氏首謀發動這次宮變的。
為什麼王氏要指使宮女們殺死嘉靖帝呢？據說世宗自嘉靖元年大婚後，身體很虛弱，經常氣喘、咳嗽，直至嘉靖九年還沒有孩子。嘉靖十年，世宗在宮中欽安殿建壇求嗣，以求得到一個兒子。起初，以禮部尚書為監禮使，文武大臣輪流值班進香，一直沒有效果。到嘉靖十五年，請道士邵元節等主持祈壇。事情也是巧合，當年，後宮妃嬪就生了男孩，以後又生了好幾個孩子。寧嬪王氏也在這一年為嘉靖帝生了一個兒子，按慣例，她應該由嬪晉為妃，可是不知為什麼，世宗沒有晉封她。
因此寧嬪王氏心存不滿。她便在嘉靖帝夜宿於寵妃曹氏宮中時，指使楊金英等宮女將皇帝勒死以作為報複，同時也可把責任推到曹氏身上。這一說法大抵是根據一般宮闈鬥爭的邏輯所進行的猜測，但於情理並不符。因為，一個生有皇子的妃嬪，為了爭寵而冒如此大的風險，沒有這樣的必要，十幾位宮女為給主人爭寵而不顧生死謀害皇帝，而且如此一致的態度，可能性也不大。
第三種觀點認為，世宗喜怒無常，任意殘害宮女而導致了這次宮變。
據曆史資料記載，嘉靖帝性格殘暴，喜怒無常，任意對待臣下，和後宮從皇後到宮女。孝潔皇後陳氏僅僅因為對朱厚熜好色有所不滿，朱厚熜便雷霆大發，陳氏和她腹中的孩子一起死去。陳氏死後，朱厚熜立順妃張氏為後，寵愛有加。然而，朱厚熜就因為一件小事，一怒之下廢了張氏，改立德妃方氏為後。方氏在壬寅宮變中對嘉靖帝有救命之恩，但她處死了皇帝寵妃曹氏。朱厚熜心有戒恨。幾年後，後宮失火，朱厚熜竟然眼看著大火燃燒而不救，使方氏在害怕和驚嚇中死亡。
對皇後都是如此，嘉靖帝對待出身低微的宮女宮婢，當然不看在眼裏。朝鮮史書所載，朱厚熜雖然貪色，但宮人隻要犯了一點小小的錯誤，從不寬恕，痛加責打，因此多達二百多位宮女被打死。這種非人的待遇，使宮女們擔驚害怕，蓄謀拚死鬥爭。而這起宮變也正是因為這種原因，宮女才發出“咱們下手了罷，強如死在他手裏”的呼聲。
第四種觀點，依正史所載，此次宮變，與一妃一嬪有關。推測可能是一場政治鬥爭。
明武宗也是荒淫無度、縱欲過度而死時，沒有留下子嗣，也未留下遺囑，臨終時告訴身邊太監，由太後與朝臣商議酌定立嗣之事。經慈壽皇太後與朝臣商議，興獻王之子朱厚熜被迎立，即明世宗嘉靖帝。論輩分世宗與武宗為堂兄弟，如按繼承皇位的要求，他應尊重皇家傳統，稱自己生父興獻王為叔父，而尊武宗之父明孝宗為父。但朱厚熜卻希望尊自己的生父為皇考，甚至想追封興獻王為皇帝。由於皇統的問題事先沒有講明。導致朱厚熜即位後朝廷爭論不休，很快一場政治風波在嘉靖初年上演。以內閣首輔楊廷和為代表的一方，主張尊重明朝的皇統；而以璁等人為代表的一些大臣，則迎合嘉靖帝私意，要求按照嘉靖的意思行事。，明廷上下圍繞這一問題展開了一場史稱“大禮儀”的激烈爭論，延續近二十年。這場鬥爭表麵上是禮儀之爭，而實際上，時起時伏，它的實質是朝臣與皇帝、朝臣各派係之間的激烈權力鬥爭。
大禮儀剛剛以嘉靖帝的勝利宣告結束，發生壬寅宮變，而且與一妃一嬪，即端妃曹氏和寧嬪王氏有關，因此，推測涉及大禮儀，是政治鬥爭失敗者利用妃嬪除掉嘉靖帝的結果。