1921年8月，吳宓匆匆趕往杭州，相晤陳心一。也就在此時，影響吳宓一生的女子——毛彥文翩然出場。原來毛彥文本與陳心一是閨中密友，她當時正要去北京求學，臨行前來與陳心一告別，不想與吳宓不期而遇。除卻毛陳二女本是閨中密友這層關係外，毛彥文的未婚夫朱君毅還是吳宓清華讀書時的同桌好友。朱君毅長毛彥文4歲，為姑表兄妹，自幼青梅竹馬，感情甚篤，二人私定終身。毛彥文9歲時，其父將她許配給了方姓朋友之子。毛彥文浙江女子師範學校畢業時，方家催逼完婚。就在方家迎親的大轎抬至毛家大門之際，毛彥文毅然抗婚逃離。方家退婚後，毛彥文與朱君毅正式訂婚。同學清華期間，朱君毅每次讀完表妹的情書後，都會讓吳宓過目。吳宓對毛彥文由讀其信而慕其人，雖未謀麵而情愫已生，隻是礙於同學之誼，隻能深深隱藏在心底。
吳宓收到陳烈勳的信時，曾委托朱君毅，讓毛彥文打探陳心一的情況。毛欣然前往，將調查的情況如實相告：“倘吳君想娶一位能治家的賢內助，陳女士似很適當，如果想娶善交際、會英語的時髦女子，則應另行選擇。”此次不期而遇，毛彥文的活潑、大方、美麗，又會英文又會吟詩，又善交際，一副新派淑女風範，讓本就對與毛彥文懷有好感的吳宓怦然心動，暗生出一絲落寞，懊惱毛彥文名花有主，且是摯友之未婚妻。
吳宓與陳心一見麵後，對這門親事似乎也沒有太大意見，在陳父的安排下，兩人連續兩日泛舟西湖，吳宓心中殊為快活。吳宓在日記中這樣記述道：“是日之遊，較昨日之遊尤樂。家國身世友朋之事，隨意所傾，無所不談……此日之清福，為十餘年來所未數得者矣。”13天以後，吳宓和陳心一正式完婚。
不久，朱君毅突然變卦，他以近親結婚有害下一代為由提出與毛彥文解除婚約。苦等6年、逃婚隻為下嫁表哥的毛彥文萬般無奈之下，隻得轉而求助吳宓夫婦。吳宓極力勸說無濟於事，朱、毛兩人最終還是解除了婚約。
然而吳宓卻在朱、毛二人分道揚鑣後向毛彥文表白了自己的熾熱愛意，但遭毛彥文斷然拒絕。吳宓毫不氣餒，大有愈挫愈勇之勢。他為了追求毛彥文，最後竟不惜拋婦別稚，和已育有三女的發妻陳心一離婚。吳宓此舉遭到“學衡派”同仁一致譴責，吳父更是公開指斥他，“無情無禮無法無天，以維持舊禮教者而倒行逆施。”
吳宓自己對這段失敗的婚姻曾這樣總結道：“生平所遇女子，理想中最完美、最崇拜者，為異國仙姝（美國格布士女士），而愛之最深且久者，則為海倫（毛彥文）。故妻陳心一，忠厚誠樸，人所共譽，然宓於婚前婚後，均不能愛之。餘之離婚，隻有道德之缺憾，而無情意之悲傷，此惟餘自知之。彼當時詆餘離婚，及事後勸餘複合者，皆未知餘者也。”
對於吳宓的離婚，毛彥文說：“吳腦中似乎有一幻想的女子，這個女子要像他一樣中英文俱佳，又要有很深的文學造詣，能與他唱和詩詞，還要善於辭令，能在他的朋友、同事間周旋，能在他們當中談古說今，這些都不是陳女士所專長，所以他們的婚姻終於破裂。”
離婚後，吳宓並未真正與夫人分離，隻是一居西郊，一居城內，每月領到薪水後，親自回家把生活費交與夫人，然後立即回校。姚文青《摯友吳宓先生逸事》寫道：“宓於故妻陳心一女士，德性夙所欽佩，但敬而不愛，終致離婚，然至今仍書信往還。夫婦之誼雖絕，良友之情故在也。”毛彥文也有類似的回憶：“吳君是一位文人學者，心地善良，為人拘謹，有正義感，有濃厚的書生氣質而兼有幾分浪漫氣息。他離婚後對前妻仍倍加關切，不僅擔負她及他女兒的生活費及教育費，傳聞有時還去探望陳女士，他決不是一個薄情者”……
毛彥文由默默不見經傳的人物立時成為了“三人間的中心人物”，她心中叫苦不迭，但麵對吳宓的求愛，仍是不願就範。吳宓毫不氣餒，對毛彥文繼續展開猛烈的愛情攻勢——吳宓的鍥而不舍最終打動了美人芳心。但吳宓畢竟是一個內心充滿了矛盾的人，保守與浪漫，新思想和舊道德糾纏一身，使他進退失據——當二人終於可以談婚論嫁時，吳宓卻生出了一絲隱憂，他猶豫了——既想和毛彥文結婚，又擔心婚後會不和諧，兩種截然不同的心情，讓吳宓彷徨不已，患得患失。
1931年3月，吳宓赴巴黎進行學術交流。他拍電報到美國，措辭強硬地令毛彥文放棄學業，迅速趕往歐洲，與之完婚，否則各自分手。毛彥文如期來了巴黎，吳宓又不想結婚了，改為訂婚。滿腔熱情而來的毛彥文大為狼狽，她哭著說：“你總該為我想想，我一個30多歲的老姑娘，如何是好。難道我們出發點即是錯誤？”吳宓不為所動，冷靜地說：“人時常受時空限製，心情改變，未有自主，無可如何。”吳宓在日記中有這樣記述：是晚彥雖哭泣，毫不足以動我心，徒使宓對彥憎厭，而更悔此前知人不明，用情失地耳！
吳宓在此期間，卻對小報上炒得沸沸揚揚的魯迅、許廣平之戀陡生豔羨，他說：“許廣平夫人，乃一能幹而細心之女子，善窺魯迅之喜怒哀樂，而應付如式，即使魯迅喜悅，亦甘受指揮。雲雲。嗚呼，宓之所需何以異此？而宓之實際更勝過魯迅多多，乃一生曾無美滿之遇合，安得女子為許廣平哉？念此悲傷。”