這次巴黎論婚作罷後，吳宓與毛彥文從歐洲歸來。毛彥文留在上海，仍然一直在期待吳宓迎娶。1933年8月，吳宓又一次南下，目的是去杭州向盧葆華女士求愛，如不成，再去上海，和毛繼續討論是否結婚。友人勸他別老玩愛情遊戲，此次南下必須弄個老婆回來，結果吳宓又是兩頭落空。此時的毛彥文對他有些心灰意冷，準備做老姑娘，盡力教書積錢，領養個小女孩，“歸家與女孩玩笑對話，又善為打扮，推小車步行公園中，以為樂”。天真的吳宓大約覺得毛反正是跑不了的，依舊熱衷於自己的多角戀愛。最後33歲的毛彥文一氣之下，嫁給了66歲的前北洋政府總理熊希齡。得知此消息，令吳宓痛苦不已。毛與熊結婚時曾邀請吳宓參加婚禮，吳宓以編詩話為由謝絕了，並賦詩道：“漸能至理窺人天，離合悲歡各有緣。侍女吹笙引鳳去，花開花落自年年。”
自己心愛的人另嫁對吳宓是個沉重打擊，但有“情癡詩僧”之稱的吳宓卻把濃烈的情感化為詩篇，大寫《懺情詩》，一連寫了38首。這些懺情詩發表後，有人嘲笑他是自作自受，更讓人議論的是他還把這些詩拿到課堂上講給學生聽，成為學生的笑料。錢鍾書在寫給吳學昭的信中也提到此事：“先師為人誠愨，胸無城府，常以其言情篇什中本事，為同學箋釋之。眾口流傳，以為談助。”朋友們讓金嶽霖去勸勸吳宓。金對吳說：“你的詩如何我們不懂，但是內容是你的愛情，並涉及毛彥文，這就不是公開發表的事情。這是私事情，私事情是不應該在報紙上宣傳的。我們天天早晨上廁所，可是我們並不為此而宣傳。”這個比喻讓吳宓很生氣：“我的愛情不是上廁所！”
三年後，熊希齡病逝。吳宓在震驚之餘為自己深愛的毛彥文悲痛。“萬感紛集，終宵不能成寐。”吳宓在枕上寫詩一首，有“懺情已醒浮生夢”之句。吳宓點小燈，寫下這首詩，然後再寢。思感纏綿，一夜無眠，東方破曉。此後，吳宓又重新燃起追求毛彥文的希望。然而毛彥文經曆幾番世事無常的重大變故，心如磐石，不為所動。
1949年毛彥文悄然離開大陸去了台灣，1950年去了美國，先後在加州大學和華盛頓大學任教，1962年返台定居，1999年去世，終年102歲。
1950年吳宓認識重慶大學女生鄒蘭芳，後來這位鄒蘭芳同學奇跡般地成了吳宓的第二任妻子。鄒蘭芳出身地主家庭，兩個哥哥曾被鎮壓，留下一群年幼的兒女。她又在外讀書，生活無依無靠。吳宓對鄒蘭芳頗表同情，她亦依賴吳宓的地位收入，願托終身雲雲。即吳宓所謂“非宓負初衷，實此女強我，不得已為之”也。可惜這位夫人婚前患有肺結核，婚後不久就去世了。
毛彥文是吳宓心中永遠的痛。他經常與賀麟、浦江清等人談他心中的遺憾與矛盾。1943年8月20日，已是知天命之年的吳宓於昆明寫下一首五言長詩《五十自壽》，對毛彥文的感情一如既往：平生愛海倫，臨老亦眷戀。世裏音書絕，夢中神影現。憐伊多苦悲，孀居成獨善。孤舟泛黃流，群魔舞赤縣。歡會今無時，未死思一麵。吾情永付君，堅誠石莫轉。相抱痛哭別，安心歸佛殿。即此命亦慳，空有淚如霰。
吳宓對毛彥文的愛是一種柏拉圖的愛情。《吳宓日記》1936年8月1日中，吳宓對自己和愛情進行了反省，他說：“蓋中國一般人，其視愛皆為肉體之滿足及爭奪之技術，不知宓則以宗教之情感而言愛……真正之愛者，皆情智超卓，道行高尚，上帝之寵兒，而人類之俊傑也。愛乃極純潔、仁厚、明智、真誠之行事，故宓不但愛彥（指毛彥文）犧牲一切，終身不能擺脫，且視此為我一生道德最高、情感最真、奮鬥最力、興趣最濃之表現。他人視為可恥可笑之錯誤行為，我則自視為可歌可泣之光榮曆史，回思恒有餘味，而詩文之出產亦豐。我生若無此一段，則我生更平淡，而更鬱鬱愁煩，早喪其生矣。今年老情衰，並此而不能再，故益不勝其係戀也。”
在得知毛彥文赴美後，吳宓還千方百計向海外朋友探聽她的消息。晚年的吳宓生活淒苦，心境悲涼，但仍然沒有停息對毛彥文的苦苦思戀，經常是“一覺醒來，淚濕枕巾”。20世紀60年代初，吳宓請西南師範大學美術係的一位老師根據相片畫了一幅毛彥文的肖像，懸掛在牆壁上，日日相對，夜夜相守。
60年代末，毛彥文遵從胡適先生的勸導，曾撰成《往事》一書。毛彥文在《往事》一書中僅用千餘字的篇幅回憶了吳宓與陳心一由合而離的經過，也談到了自己為什麼拒絕吳宓求婚的因由：自海倫（毛彥文）與朱（君毅）解除婚約後，她想盡方法，避免與朱有關的事或人接觸，這是心理上一種無法解脫的情緒。吳為朱之至友，如何能令海倫接受他的追求？尤其令海倫不能忍受的，是吳幾乎每次致海倫信中都要敘述自某年起，從朱處讀到她的信及漸萌幻想等等，這不是更令海倫發生反感嗎？