終和帝一朝，先後冊封了兩位皇後，一位是陰氏，一位是鄧氏。陰皇後的父親是東光武帝皇後陰麗華哥哥陰識的兒子陰綱，母親鄧氏是光武帝大功臣鄧禹的孫女。陰氏於永元四年（92年）13歲時入選後宮。由於她聰明嬌美、多才多藝，漢和帝非常喜歡她，不久就封她為貴人。與陰氏一樣，鄧氏也是一位世家女兒，名綏，父親鄧訓是鄧禹的第六子，官職護先校尉，母親陰氏是陰麗華堂弟的女兒。永元四年的大選中，鄧綏因父親亡故，為服父喪，未能與陰氏一起參加特選。三年後才以特選資格進入皇宮。永元八年（96年）和帝18歲時，大長秋鄭眾奏請他冊立皇後。經過一番選擇，17歲的陰氏被冊封為皇後，16歲的鄧綏於同年被封為貴人。
陰氏原本聰慧美麗，但當上皇後以後，卻逐漸露出了驕縱的本性。她甚至在和帝麵前也會使出小姐脾氣，更嚴重的是陰氏還善嫉妒。時間長了，和帝對陰皇後漸漸產生了不滿，對她的寵愛也大不如前。
相比之下，鄧貴人卻是深明大義，善解人意。她對自己的要求相當嚴格，每事謹慎，一切行動均遵循禮法，對陰皇後更是恭敬，對待宮女、內侍等人也十分寬厚。鄧氏在和帝麵前也十分壓抑自己的個性，約束自己的行為，還時常勸說和帝不要對她特別恩寵。鄧綏有一次大病幾日，臥床不起，和帝十分憐惜，恩許她可以讓家人進宮探視，並且不限時日。鄧綏卻竭力推辭，說宮廷禁區，如果外人久留，會使他人不服，會批評天子徇私情，會譏諷後妃，於公於私都不宜。和帝聽後，對鄧貴人除了寵愛之外又加了些許敬重之情。
陰皇後見和帝對鄧貴人恩寵有加，便越加妒忌與不滿。鄧氏則加倍小心謹慎，生怕在陰後麵前有個閃失。鄧綏見和帝對陰皇後日益冷淡，對自己日見寵愛，心中很不安寧。每當和帝想在嘉德宮留宿，她總借口身體不適，勸和帝去陰後的長秋宮，可見鄧氏的寬宏大量。和帝看到她如此委曲求全，非常感慨她的以身養性。
永元十三年（101年）夏天，和帝身患痢疾，臥床很久起不來，病情日漸加重，陰皇後見和帝垂危，開始盤算如何打擊報複鄧氏。大家都以為皇帝沒有希望了，隻有鄧貴人住在嘉德宮裏天天為和帝祈禱，希望他早日康複。聽說陰皇後要加害自己，鄧氏非常擔憂，值得慶幸的是，和帝的病後來漸漸好轉，並能上朝理政，陰皇後的計劃也就落了空。陰皇後的外祖母鄧朱氏給她出主意，用巫術蠱道來咒詛鄧氏快快死去，以保全皇後之位。此術有違漢律，屬於非法行為。陰皇後為了鞏固自己的地位，也顧不了那麼多了。
永元十四年（102年）夏，有人把鄧朱氏家供蠱一事向和帝密告，和帝經查問確有其事之後，非常氣憤，遂以大逆不道之罪，將有關人員逮捕入獄。和帝認為陰後失德，不應再母儀天下，於是派人將陰皇後從長秋宮遷出別宮居住。陰皇後追悔莫及，在憂憤和羞愧中一病不起，終於在永元十五年（103年）死去，時年23歲。
陰皇後被廢之後，中宮缺位。經過慎重考慮，和帝決定立鄧貴人為皇後，朝臣均表示同意。鄧綏當了皇後，不像陰後那樣頤指氣使，她依舊謹慎自製，帶頭節儉，凡珍奇異玩，一概下令摒除，以免玩物喪誌。隻要有供皇子讀書所用的紙墨即可，其他一概無求。鄧皇後的所作所為給後宮帶來了一陣良好的風氣。才女班昭所做的傳世之作《女誡》七篇，就是根據鄧皇後的舉止言行加以修改補充而成的。鄧皇後在和帝死後，臨朝執政16年，兢兢業業，勤政愛民，扶持漢室，謹慎守成，以致最後操勞而死，這在古代後妃中實屬罕見。和帝最終選擇鄧氏為後，可以說得上是獨具慧眼。
和帝劉肇體弱多病，元興元年（115年）冬十二月辛未，和帝病死，時年27歲。和帝死時還沒有來得及立太子，陰皇後、鄧皇後都沒有孩子，和帝的嬪妃所生之子先後夭折多達十幾位。為了劉家後繼有人，之後的皇子出生後都由奶娘抱出宮外在民間寄養。和帝駕崩時已難以找到皇子們的下落。鄧皇後千方百計卻隻找到了宮女所生的兩個皇子。長者劉勝8歲，卻有瘤疾，隻好迎立出生才百日的劉隆為太子，當夜即位，即漢殤帝，尊鄧後為鄧太後。殤帝即位時還在繈褓之中，隻能由鄧太後臨朝聽政。漢殤帝劉隆於延平元年（106年）八月，死於崇德前殿，年僅2歲。此後，由鄧太後親政。