與他們經常提及的阿契美尼德王朝不同，安息帝國沒有常備軍。“長生軍”隨著大流士三世的戰敗和去世而不複存在，於是安息各部落根據米特拉達鐵斯自己製定的程序向他提供軍事行動所需的部隊。其中，由弓箭手組成的輕騎兵團令羅馬人心驚膽寒。誰不記得“帕提亞人的箭[16]”！這一傳奇騎兵團的戰士是從小貴族階層招募來的，而重騎兵團則是由身披鐵質鎧甲、手舞劍和長矛而非弓箭的大權貴組成，這使後者不具有同樣巧妙精湛的技藝[17]。除去這些貴族部隊，米特拉達鐵斯也在需要時招募外國雇傭兵。那麼步兵呢？可以說步兵是不存在的，因為單是這種用兵的理念本身就像戰車、防禦工事和攻城技巧一樣被認為是可恥的。但對這些騎兵來說，這是一個弱點，甚至稱得上是他們的“致命要害”。
米特拉達鐵斯一世去世時留下的帝國比他所繼承的領土要廣闊得多。這時的伊朗占據了伊朗高原、中亞的大部分地區、今天的阿富汗、印度次大陸的一部分、埃蘭、巴比倫尼亞和美索不達米亞。幼發拉底河是帝國的西邊界，這使其與強大的羅馬帝國成為鄰國，並很快將與因看到一個新勢力崛起而深感擔憂的羅馬進入敵對狀態。
隨後的幾年兩位沙王相繼掌權：法爾哈德二世[18]（前137—前128年在位）和阿爾達班二世（前128—前124年在位），二者分別是米特拉達鐵斯一世的兒子和弟弟。注意到包括德米特裏二世在內的塞琉古人試圖恢複對巴比倫尼亞和米底的控製，他們二人都不得不先後出兵鎮壓那裏的叛亂；他們還維護了帝國幼發拉底河一側邊境的穩定，這是一個了不起的成就；此外，他們以高價賄賂的方式爭取到中亞各部落的臣服或支持。
接著伊朗迎來阿爾達班二世之子米特拉達鐵斯二世的統治（前123—前87年在位），一些史學家稱之為“阿薩息斯的大流士”，另一些學者將他視為“大帝”。在他當政的三十六年中，萬王之王以無可爭辯的方式在整個帝國確立了他的權威。在這一時期，將占據中東舞台七百年之久[19]的重大衝突也拉開帷幕，並僅在阿拉伯入侵前夕才告終結。糾紛的爭端是亞美尼亞，羅馬統治者蘇拉試圖於公元前86年將其從本都[20]國王米特拉達鐵斯的手中奪下，並讓龐培於公元前66年將其變為羅馬的一個準省，這勢必令安息人無法容忍。
在米特拉達鐵斯二世去世時，帝國正處於領土擴張的鼎盛時期，良好的社會治安令商貿活動欣欣向榮。他之後的三任國王在比較撲朔迷離的背景下繼位。三人中，法爾哈德三世（前69—前60年在位）以其在亞美尼亞的勝利和對美索不達米亞的平定建立功勳。隨後，他被自己的兒子米特拉達鐵斯三世毒死，後者作為一名不受愛戴的君主在統治了公元前60至公元前57年這段時間後被美哈斯坦罷免。接著，在他的弟弟奧羅德斯二世統治時期，安息王朝進入了世界一流強國之列，也標誌著伊朗與羅馬之間的戰爭達到高潮。
事實上，公元前60年，一個三頭同盟為行使權力在羅馬共和國中締結。它由龐培（前106—前48年）、愷撒（前100—前44年）和克拉蘇（前115—前53年）三人組成，後者作為該國最富有的人，曾殘酷鎮壓斯巴達克斯起義，並將六千名奴隸釘在十字架上處死。克拉蘇覬覦東方的領土和財富。在權力分享中，他獲得了東方的所有權，於是率領軍團出發征討“帕提亞人”的帝國[21]。他甚至傲慢自大到已經以伊朗領土、印度，乃至整個東方的征服者自詡。克拉蘇將在兩個舞台展開軍事行動：一方麵依靠亞美尼亞君主阿爾塔瓦茲德的支持，進入亞美尼亞，另一方麵入侵敘利亞和美索不達米亞，以便接下來攻入安息國都泰西封。為了迎戰他的大軍，奧羅德斯二世親自率部在亞美尼亞抵禦。他命年僅三十歲（克拉蘇年齡的一半）的帝國第二號人物蘇雷納領兵抗擊羅馬三巨頭之一，保護安息帝國心髒。一次將載入史冊的正麵交鋒已勢在必行。
公元前54年春，克拉蘇剛抵達敘利亞，蘇雷納就向他派出一隊使臣，以便獲知他的大軍集結於此是出於他自己的意願還是奉羅馬政府的命令[22]。如果是第一種情況，出於對年事已高的三巨頭之一的“尊重”，安息人將讓他毫發無損地率部返回家鄉；如果是第二種情況，等待他的將是伊朗人的激烈反抗。自負的克拉蘇聽了這些冒犯的言語後答道，他會親自對身披枷鎖跪倒在他麵前的安息國王口述退兵的條件。對此，他得到的回複是：“你想見到我們的都城，除非我手心長毛。”
在這些唇槍舌劍後，真正的戰鬥就要打響了。克拉蘇共有七個軍團，三萬五千名士兵和五千騎兵，以及數千補充兵[23]。多名元老院議員、後來與布魯圖共謀刺殺愷撒的卡西烏斯，以及克拉蘇的兒子帕利烏斯，都在此協助統兵。另一邊，蘇雷納擁有一萬安息輕騎兵，萬王之王還向他提供了一千名披甲騎士。此外，還有一千多頭駱駝負責馱運箭支，使弓箭手在戰鬥中不至於箭支短缺。
紀律嚴明的羅馬兵團組成方陣，在穿越了幼發拉底河後在伊朗領土上挺進。對安息人的戰術不甚了解的克拉蘇胸有成竹：他的對手必定是一群烏合之眾。然而他的士兵，在敘利亞荒漠多日跋涉後疲憊不堪，接下來還要追趕這些神出鬼沒的敵人。當他們終於在公元前53年6月9日上午一窺敵軍的身影時，他們已深陷包圍圈，並身負箭傷。安息騎兵射完所有箭支後掉頭返回旋即再次湧現，麵對他們快速的行動，羅馬軍團在自己的方陣中如甕中之鱉。他們幾乎是被整隊屠殺。聽說自己的親人被包圍，克拉蘇試圖衝入重圍，但無濟於事，他的兒子已經斃命。這時，他命令部隊退避至當時敘利亞（今天土耳其哈蘭）的卡雷城牆之後。在當天夜晚到第二天清晨，當安息士兵清掃戰場，結果那些受傷的羅馬士兵時，克拉蘇試圖潛逃——很可能想要到他的亞美尼亞盟友阿爾塔瓦茲德處避難，卻沒料到遭遇了蘇雷納手下的埋伏而喪生。
羅馬部隊全軍覆沒：死亡兩萬人，被俘四萬人，其中包括兩名元老院議員。三巨頭之一的克拉蘇的頭顱和雙手被砍下後被送至亞美尼亞國王處以示警告。後者即刻改變立場，將自己的女兒許配給奧羅德斯二世之子帕科魯斯，並承認安息王朝的宗主國地位，他的國家將在一個時期內再次被安息人控製。
蘇雷納的勝利在該地區和羅馬都引起了極大反響，動搖了羅馬軍隊不可戰勝的傳奇。在伊朗人眼中，蘇雷納成為抵禦外敵入侵的民族英雄。國王奧羅德斯因此心生嫉妒，將蘇雷納視作他王位的潛在威脅，根據某些記載，他隨後命人將蘇雷納謀殺。
在羅馬，克拉蘇的死令原本三足鼎立的局麵發生了改變。角力場上隻剩下龐培和愷撒，兩個野心完全無法兼容的人。誰能稱霸羅馬？龐培很快就將安息王朝看作對付愷撒的最好盟友，並對它拉攏示好。在近代伊朗史學家看來，奧羅德斯二世缺乏政治眼光，他沒能利用羅馬動蕩的時局進一步穩固自己在亞美尼亞和敘利亞的霸主地位，而僅滿足於策劃陰謀反對愷撒。此外，在將兒子帕科魯斯派往敘利亞（後者在那裏獲得驕人的成就，並將在耶路撒冷扶植一位猶太國王）以後，他便放任自己“沉溺於後宮享樂[24]”，而他與龐培勾結策劃的陰謀卻隻是讓愷撒更加明確了在戰勝龐培[25]後便進攻伊朗的目標。隻不過，愷撒於公元前44年3月15日遇刺身亡，沒能實現他的征服計劃。伊朗終於獲得了短暫的喘息機會，但這並非仰仗國王的運籌帷幄。
協同治國的安息王儲帕科魯斯在征戰敘利亞時陣亡。奧羅德斯二世悲痛萬分以至退位，將王位讓給了他的另一個兒子法爾哈德四世，後者將從公元前37年統治到公元前2年。這第十四任安息萬王之王，以除掉可能使他黯然失色的多名兄弟開啟他的統治。還有人說他也秘密害死了他父親。作為他的軍事功績，他在羅馬—安息戰爭[26]中迎戰前來為克拉蘇複仇的馬克·安東尼率領的侵略軍，並將後者擊退至埃及。在他的統治期間，屋大維登基為羅馬皇帝。他與後者達成了一個權宜的協定，將從克拉蘇那裏奪取的軍旗奉還羅馬，這些軍旗在羅馬一次真正的“凱旋儀式”中得到了展示。他還將自己的四個兒子送到羅馬，作為賓客還是人質我們無從知曉。作為交換，屋大維將一個羅馬公主贈送給他，某些伊朗作家指出那其實是一個交際花或奴隸，而萬王之王將無可救藥地愛上她。
無論真實身份如何，這位羅馬公主後來將他毒殺，好讓她的兒子法爾哈德五世（又稱小法爾哈德）登上王位，從而使自己可以攝政，但她的攝政僅維持了兩年。在一場人民起義後，法爾哈德五世被美哈斯坦罷免，此時的美哈斯坦與帝國君主的衝突越發頻繁，這對王朝的未來產生了深遠影響。
羅馬與安息王朝的爭鬥則分為多個不同時期，但總是圍繞著亞美尼亞和敘利亞的控製權。因此，數十年中，那裏的國王，或至少亞美尼亞國王的人選都要同時得到兩個大國之間的默認才能確定。