此時，因從未采取任何軍事行動而備感沮喪的他決意收複自己的領土。1535年，塔赫瑪斯普重新占領了由一支突厥小部隊駐守的大不裏士，接著又於1537年將烏茲別克人趕出了呼羅珊。之後隻剩下奧斯曼人了，但後者的胃口從未減小，特別是此時，他們的帝國如日中天。塞利姆一世之子，蘇萊曼大帝（1520—1566年在位）打算將他的統治擴展到歐洲、亞洲和非洲大陸，為此他擁有世界上最強大、技術遙遙領先的軍隊。而且，他還添置了一支稱霸海上的艦隊，並借此封鎖了地中海的一大片區域。這個已經侵吞東歐的敵手凶悍威猛，甚至不可戰勝[10]。此刻蘇萊曼大帝將目光轉向亞洲：他夢想像亞曆山大大帝一般將他的征服戰推進到印度，控製所有商路，並建立最大的穆斯林帝國。什葉派伊朗這隻異端“小爬蟲”將不會堅持太長時間。自1534年，他率領二十萬兵馬，攜帶三百門火炮，攻打薩非帝國，後者僅以七千名訓練有素的士兵和幾門大炮與之抗衡。
戰事很快見了分曉。蘇萊曼占領了大不裏士這座永恒的殉難之城，接著是哈裏發所在之地和美索不達米亞古都——巴格達。塔赫瑪斯普自知無力擊退蘇萊曼，於是選擇撤退，僅滿足於對後者的部隊進行“騷擾”，並通過焦土戰術令他們糧草短缺。他的遊擊戰取得了出乎意料的成功：蘇萊曼從未能與敵軍交戰卻在紮格羅斯山中折損了三萬士兵、兩萬兩千匹戰馬和駱駝，以及多門火炮；於是，他選擇返回君士坦丁堡，並將征服的一部分領土留給了薩非王朝。
然而，他不打算就此認輸。塔赫瑪斯普有一個弟弟名叫埃爾卡斯，蘇萊曼將後者引入他的宮中，盛情款待，並出資支持他起事謀反。蘇萊曼派他洗劫伊朗西部地區，期望能扶植他登上王位。然而，埃爾卡斯還沒能越過伊斯法罕就已被擒獲。隨後，他被關入阿剌模忒那座駭人的城堡，並在那裏被處死。
陰謀擱淺後，蘇萊曼於1548年重啟戰事，征服了東安納托利亞和二十幾個要塞。塔赫瑪斯普再度采用遊擊戰和焦土戰術，令蘇萊曼被迫與無形敵人作戰。麵對這勝負參半的窘境，蘇萊曼又返回君士坦丁堡。1555年雙方在阿馬西亞簽訂了一份和約，承認奧斯曼帝國對美索不達米亞的主權和伊朗對阿塞拜疆的主權。然而，盡管這份協議熄滅了戰火，卻從沒消除兩大帝國之間的政治和宗教敵對。
在其統治期間，塔赫瑪斯普還處理了一係列具有重大政治意義的事務。第一件涉及印度。1539年6月26日莫臥兒王朝繼承人胡馬雍在準備不足、倉促迎戰的情況下，被突厥阿富汗領主舍爾沙在貝拿勒斯打得一敗塗地，勝利者隨即自行加冕為印度皇帝。胡馬雍拒不投降，繼續抵抗，於1540年5月在阿格拉附近再次與舍爾沙交鋒，並在他的攻勢下全軍覆沒。這位失去王位的莫臥兒王子為躲避篡位者軍隊的追殺，絕望無助中隻得向其顯赫的鄰國——塔赫瑪斯普的薩非帝國請求庇護。如此，胡馬雍先後抵達了赫拉特、馬什哈德和加茲溫，並四處享受到了熱情接待。塔赫瑪斯普馬上意識到他可以從中攫取的戰略利益，他向胡馬雍提供了一支一萬四千人的部隊。胡馬雍在清除了阻撓他複辟的弟弟以後隨即興兵，鑒於在此期間舍爾沙已死，而其繼承人正為王位爭執不下，胡馬雍一舉殲滅了舍爾沙的後代。1555年7月25日，在奪回王位後，他剩下的隻有償還欠塔赫瑪斯普的債。他曾許諾將伊斯蘭什葉派立為印度國教。但回到傳統宗教根深蒂固的印度以後，他無法兌現諾言。塔赫瑪斯普表示理解，也不再堅持：對他來說，關鍵利益在其他地方……胡馬雍將位於今天阿富汗的坎大哈及其周邊地區奉還波斯，這令薩非帝國的疆域得到了很大擴充。除此以外，印度還成為伊朗的親密盟友。伊朗積極推動其文化在印度國內的傳播，這裏的宮廷語言變成了波斯語，伊朗的商業和政治影響力也得到進一步強化。塔赫瑪斯普從這一軍事行動中獲得了前所未有的聲望，從而使他在與奧斯曼帝國爭奪中東政治優勢地位的比賽中更具實力。
在忙於抗擊奧斯曼人、監控其北部邊界（特別是格魯吉亞）、處理印度王朝問題的同時，塔赫瑪斯普雖然較少關注其王朝內部事務，卻實施了幾項對未來幾個世紀有深遠影響的舉措。
首先，考慮到都城大不裏士遭到入侵的風險過大，他決定遷都加茲溫，從此開啟了帝國都城向中心地區轉移的進程。塔赫瑪斯普從1548年開始在加茲溫安置他的住所和所有行政機構，並積極組織對其宮殿和整座城市的美化工程，建設了眾多花園長廊、亭台樓閣。他大部分時間在此居住，並漸漸疏於政務，將治國事宜交予他的女兒帕裏汗·哈努姆料理。
其次，在宗教方麵，他明白要讓伊朗人改宗什葉派光憑武力是不夠的，於是大力興建宗教學校，繼續吸引國外的什葉派神學家來此教學。然而，他沒有料到，在推動什葉派神職人員大規模掌握俗權的同時，他也促進了一支反對勢力的崛起，而這將對後世產生巨大影響。據記載，當時一位“烏蘇勒派[11]名叫阿裏·卡拉比”的神學家獲得了兩個頭銜：“穆智台希德之封印”和“伊瑪目之特使”，而第二個頭銜在此以前一直由君主獨享。與此同時，一項真正的事業也在興起——“聖訓”的製造，而“聖訓”將是什葉派神職人員參政的利器[12]。
塔赫瑪斯普另一個標新立異的想法將令他的後代從中獲利：倚仗其地理位置，他有意在外交上拉攏西方國家。因為遏製奧斯曼帝國的侵略勢力也符合他們的利益，他們中包括威尼斯共和國和西班牙帝國。塔赫瑪斯普知道西方國家正在尋找一條可以避開危險的好望角前往印度的新的香料商路，而伊朗具備了成為這條新商路的所有優勢。為與印度和中國通商，英國1551年創建了一家隸屬倫敦商人冒險家公司[13]的有限公司，正是他們令局勢有了實質性進展。英國人於1553年進行了首次路線勘察，其行程最遠達到了沙皇俄國，當時的君主伊凡四世同意給予他們商業特權。第二個探險家，安東尼·詹金森（1529—1611年）於1557年從莫斯科繼續勘探直到裏海[14]，發現大不裏士集市上來自印度和中國的貨品極為豐富齊全。他於1561年攜帶一封伊麗莎白一世女王的信函回到了大不裏士，請求麵見伊朗當局。曾一度深陷宗教狂熱並拒絕與異教徒發生任何接觸的塔赫瑪斯普終於恢複理智，於1563年3月20日準許英國人在伊朗經商。這些特權在1570年得到了續展。然而，英國人與奧斯曼帝國締結的互惠新盟約令其在伊朗的商貿活動退居次要，直到17世紀雙方在商業和外交上一同遇冷中斷。撇開這些挫敗，伊朗在國際交往中的第一座裏程碑已然奠定，它開始出現在歐洲的視野中。
在他五十年的統治（四十二年的實際統治）中，塔赫瑪斯普開始著手搭建帝國的框架，並發展農業、手工業和商業，特別是在遠離戰場的地區。盡管伊朗在西側丟失了一些領土，但它憑借與莫臥兒王朝的聯盟和對烏茲別克人的鎮壓使疆域東擴。他在位時期，宗教詩歌成為一種傳統，細密畫藝術和音樂也得到了長足發展。
從這個意義上，我們可以大膽斷言其創新為伊朗將要迎來的黃金世紀鋪平了道路，而那將是使帝國在文化資助、各門類藝術[15]、機構院校以及經濟上蓬勃發展、綻放異彩的一個世紀。塔赫瑪斯普沙的節約儉省的聲譽絕非虛名，他不是留給繼承人一箱箱的財寶嗎？誠然，人們指責他沒有像奧斯曼人一樣建設一支現代化的部隊，麵對勁敵僅滿足於遊擊戰術。此外，他連綿三十年的戰爭破壞了國家的基礎設施，伊朗的道路坑窪泥濘，有些甚至無法通行，眾多通商路線也失去了安全保障，商隊時常遭到劫匪或是埃米爾們自己的襲擊。在他執政時，社會矛盾日益尖銳，這一情況甚至蔓延至新都。市麵上的錢財日漸稀少，因為錢財都被貪婪吝嗇的塔赫瑪斯普據為己有，且他對自己保有的財富幾乎從不另行分配。他對一次危機的處理也飽受批評。在這一危機中，蘇萊曼的寵妃許萊姆的三子巴耶濟德扮演了主要角色。1559年，巴耶濟德因反抗未來的塞利姆二世，被迫逃至塔赫瑪斯普的宮中躲避為他設置的死刑。盡管表麵上給予他殷勤奢華的款待，塔赫瑪斯普卻最終於1561年用他的性命換取了蘇萊曼的四十萬枚金幣[16]。除去這些頗有爭議的決策，塔赫瑪斯普仍舊為帝國奠定了令後繼者可以倚仗的穩固基礎。
他於1576年5月14日亡故，此後是持續數年的王位爭奪戰。在阿拔斯一世大帝登基以前，共有兩位沙王先後即位：伊斯瑪儀二世（1576—1577年在位）和穆罕默德·科達班達（1577—1587年在位）。曆史文獻將前者丟棄至遺忘的陰影，並對後者的角色輕描淡寫。然而，他們是否對阿拔斯沙最終實現的君主專製起到了推動作用呢？
塔赫瑪斯普的次子，伊斯瑪儀·米爾紮（後來的伊斯瑪儀二世）生於1533年。他的父親因對他乖戾狂暴的性情擔憂，於1556年將他囚禁。如此，他在阿爾達比勒西部的加卡哈城堡中度過了十九年，其間鴉片侵蝕了他的心靈。當伊斯瑪儀出獄時，他讓人謀殺了他同父異母的弟弟海達爾·米爾紮，後者曾在烏斯塔吉魯的奇茲爾巴什的協助下短期稱王；伊斯瑪儀還在他同父異母的妹妹帕裏汗·哈努姆的支持下，將他幾乎失明的哥哥穆罕默德·科達班達排擠到權力以外。他希望毫無牽絆地實施統治。伊斯瑪儀二世無視反對者的抗議，采用了最為暴力的手段重建君主權威，並啟動了一係列改革，他深知一個政權需要有力的象征性事件才能得到廣泛的認可。於是，他設計導演了自己1576年8月22日的加冕典禮。伊斯瑪儀邀請了所有“幸存的”伊朗精英，並以外國使節作為點綴，對於後者他按照每個人的位階製定了嚴格的外交禮儀。如此，當天在他麵前列隊致敬的有伊朗王公（所有的“賽義德”和“烏理瑪”），接著是格魯吉亞王公、大埃米爾、重要的奇茲爾巴什、行政機構要員、知名文人、各國使節[17]……總之，一場薩非王朝前所未有的盛典呈現在眼前，其形式隨著時間的流逝變成其他加冕典禮的模仿範本。在加冕典禮映襯出的重歸和平的國家形象中，所有反對派出於對不容置疑的最高政權的恐懼而被迫保持沉默。事實上，伊斯瑪儀二世對主宰本國政治、經濟、宗教、社會紛爭並令國家癱瘓的兩方權力都進行了深入了解。他將擅於權謀的帕裏汗·哈努姆、奇茲爾巴什關係網中最突出的反對者、諸多宗教網絡（特別是烏蘇勒派的宗教網絡，盡管他們曾助他建立王朝）排出權力圈，這種做法足以體現他破除陳規舊製的意誌。如此，伊朗漸漸走上了另一種治國道路，被曆史遺忘的伊斯瑪儀二世勢必參與進這一進程，但他為此采取的殘暴手段也令他付出了生命的代價。事實上，在獲悉謀反傳聞後，他於1577年再次以嚴酷手段針對自己的家族。伊斯瑪儀二世的淩厲反撲致使其多名親兄弟、堂兄弟、侄子（他的大哥穆罕默德及其子除外）未經審判即遭處決，從而令寄希望於這些人的維齊爾的勢力大減。但伊斯瑪儀二世於1577年11月24日的猝死[18]結束了這一大屠殺，並將國家重又拋入治國變局的不確定中。
他的死訊令奇茲爾巴什的大維齊爾們喜不自勝，深信他們分享權力的時刻就要到來。1577年11月，他們創立了一個白胡子委員會，又名智者委員會，由重返政治角力場的帕裏汗·哈努姆在背後操縱。委員會提名伊斯瑪儀二世的哥哥，幾乎失明的穆罕默德繼承王位。帕裏汗·哈努姆對此表示讚成：相對於宮廷權謀，穆罕默德更偏愛神秘主義對話，這個對執政沒有任何欲望的人成為帕裏汗·哈努姆行使王權的理想傀儡。
1577年11月24日穆罕默德·科達班達剛剛登基，帕裏汗·哈努姆便急不可待地提出讓奇茲爾巴什各大部落和王室顯貴組成政府。隨之而來的是向新沙王的所有人情網慷慨分配朝中官職和錢財。接著，作為對他們支持的報答，政權允許白胡子委員會的所有成員瓜分阿塞拜疆、希爾凡、法爾斯、呼羅珊的大片國土……而宗教人士則享受免稅的特權。