始建於1953年的長壽路東起蘇州河長壽路橋，經昌化路、江寧路、陝西北路、西康路、常德路、膠州路、葉家宅路、安遠路、武寧路、武寧南路，西南至萬航渡路、萬航渡後路口（接長寧路）。全長3．14公裏，是上海市西區的一條主要幹道。
19世紀末，公共租界向西擴展至蘇州河小沙渡一帶。1900年起由公共租界工部局辟築，東起蘇州河廣肇渡口附近，西至曹家渡極司非爾路（今萬航渡路），其中膠州路口附近以西路段係越界築路。當時以19世紀英國駐廈門、上海和廣州等地的領事勞勃生名字命名為勞勃生路。1943年改以四川省長壽縣名命名。1953年在東端撤廣肇渡建長壽路橋，與廣肇路（今天目西路）相接。
辟築前的長壽路為一派農村景象。築路以後，外商與民族資本家紛紛沿路及附近開設工廠。外商有英商白禮氏洋燭廠（後為上海減速機械廠）、江蘇藥水廠、公益紗廠（後為上海第七毛紡廠），美商奇異安迪生電器公司（後為上海燈泡廠）、美光火柴廠，德商大華利衛生食料廠，挪威商斯堪脫維亞啤酒廠（後為上海啤酒廠），尤其是日商，先後開設19家紡織廠，有內外棉各廠和日華各廠等。華商有統益紗廠、溥益紗廠、福新麵粉廠、阜豐麵粉廠、申新紡織第二廠、申新紡織第九廠、美亞織綢廠、華生電器廠、中華印刷廠、彙明電筒廠、永和橡膠廠、寅豐毛紡織廠等。小沙渡路（今西康路）地區逐漸成為輕紡工業集中之地。
工業的興起，使產業工人的人數猛增，在26家外商企業中工人有2．67萬人。工人深受帝國主義列強、封建軍閥和官僚買辦的壓迫，富有革命精神。在五四運動影響下，他們在政治上開始覺醒，1919年6月5日，小沙渡地區日商內外棉五廠（後為上棉二廠）工人高舉反帝愛國大旗，率先罷工，並高呼“外爭主權、內除國賊！”等口號，迅速在全市掀起大罷工浪潮。1920年秋，上海共產主義小組派員到小沙渡地區錦繡裏創辦工人學校，開展工人運動。共產黨人鄧中夏在《中國職工運動簡史》一書中，稱上海小沙渡和北京長辛店是中國共產黨開展職工運動的起點。1924年9月，鄧中夏、項英在小沙渡地區建立滬西工人階級早期組織——滬西工友俱樂部。1925年1月，成立中共滬西支部。同年2月，日商內外棉八廠等11個紗廠的工人，為反對日商任意打罵開除工人，率先進行罷工，旋即擴大到全市22家日商紗廠，罷工迫使日商答應工人提出的部分條件，史稱“二月同盟罷工”。當年5月，日商內外棉七廠工人、共產黨員顧正紅，為反對日商停工陰謀，帶領要求上班的工人衝進廠區，被日本大班槍殺，成為引發五卅反帝運動的導火線。北伐戰爭期間，工人們先後三次參加上海工人武裝起義，長壽路成為起義者攻堅之路，他們向西攻克曹家渡第六區警察署，然後向東進發，打下閘北第四區警察署，與其他起義隊伍會師，最終取得勝利。大夏大學學生陳駿、陳亮在曹家渡宣講時遭軍閥就地殺害，滬西工人糾察隊7名隊員在戰鬥中流血犧牲。1932年，在這條路上，曾舉行反日大罷工，支援十九路軍抗日，當時這裏有“赤色滬西”之稱。為反對國民政府同日本簽訂的淞滬停戰協定把上海變成自由市，中共江蘇省委發動上海市反帝大同盟等80多個團體，在長壽路膠州路口的滬西共舞台集會，遭國民政府鎮壓，有95人被捕，13人被槍決，史為“滬西共舞台血案”。在抗戰勝利前夕，這裏曾組織地下軍，準備配合新四軍解放上海。1948年2月2日，申新九廠工人為爭取改善待遇進行罷工，遭國民黨軍警鎮壓，工人中犧牲3人，重傷40多人，被捕236人，成為震驚全市的“二二”慘案。上海臨將解放時，在中共地下黨領導下，組織工人糾察隊和人民保安隊，廣泛開展護廠、護店、護校鬥爭，迎接解放。
隨著工廠數量的不斷增加，從20世紀20年代起，長壽路出現了許多舊裏工房，有養和村、統一裏、九如裏、永安裏、裕慶裏、鴻壽坊、大旭裏（長壽裏）、菜市弄、富源裏、梅芳裏、櫻華裏（新華裏）、德隆坊、福森裏等。大多是磚木結構石庫門式二層樓房，排列緊密，無衛生和燃氣設備。附近還有許多棚戶區，其中較大的為藥水弄。
19世紀末，有人在小沙渡西開設石灰窯，當地居民稱這一帶為石灰窯。清光緒三十三年（1907年）英商美查公司將製造三酸的江蘇藥水廠遷此。這一帶工業的發展，吸引了大批從江蘇、安徽、山東逃荒的農民來此謀生，他們在周圍搭建棚屋居住，形成居民密集的小巷狹弄，此時因石灰窯已停業，居民們以藥水廠名改稱這一帶為藥水弄。抗戰初期，閘北、虹口地區大批居民，以這裏屬租界範圍，紛紛遷入弄內，使居民倍增，地域日益擴大。解放前夕，共有4000多間草房，人口近16萬人，為上海較大的棚戶區之一。藥水弄內連水電設備也沒有，居民飲用蘇州河水，用豆油、煤油點燈，經常釀成火災，道路泥濘，沒有下水道，到處是垃圾、臭水坑，病疫時常發生，居民死亡率很高，更有眾多的流氓、惡霸危害鄰裏。居民中間長期流傳著：“吃水不清，點燈不明，走路不平，出門不太平！”和“寧坐三年牢，不住石灰窯”等民謠。日本侵略軍占領期間，1942年3月5日，有3個日本人在附近被人殺死，日本侵略軍遂把藥水弄層層封鎖了半個月。封鎖期內，居民餓死、病死、被打死約200人。流氓、惡霸不僅欺壓當地居民，還與盜匪等勾結做壞事，1946年紡織、麵粉業資本家榮德生就曾遭匪人綁架，藏匿在梵皇渡後路（今萬航渡後路）13弄老公益裏100號一座石庫門亭子間內，該處連著長壽路1058弄福森裏。後為上海第七毛紡廠車間。