足利義昭撒開的信長包圍網，其成員並不僅僅包括畿內和近畿的諸侯，譬如三好黨、淺井、朝倉、石山本願寺等等，如果說信長是一頭猛虎，那麼上述這些勢力，不過大大小小的獵犬而已，獵犬除非團結一心，是不可能捕捉到猛虎的——但那些割據勢力各懷鬼胎，又怎可能精誠團結，一致對敵？
要戰敗猛虎，就隻有請另外的猛虎出馬，足利義昭當時最寄予厚望的勢力，是甲信的武田、北陸的上杉，以及中國地區的霸主毛利氏。這三個家族素以兵力雄厚，將領善戰而著稱，他們的政治經濟實力，與控製大半畿內的織田家也相距不遠。
1572年十月，甲斐的猛虎武田信玄首先發難，驅動三萬大軍，氣勢洶洶殺往京都而來！
再伐江北
1572年，也即元龜三年，對於織田信長來說，是意義非常重大的一年。首先，他命令村井貞勝和日乘上人負責監督的皇宮修建工程，終於在上年底徹底竣工了。近百年來屢遭兵燹，幾乎化為焦土的皇宮和京都街道，被修繕一新，恢複了往日的榮光。本年開始，信長為臣服於自己的諸大名在京都建造官邸，以方便他們覲見將軍和天皇——這說明信長已經準備將自己的統治中心從濃尾地區轉移到京都附近來了。
當年正月，信長的第三子信孝元服，橫山城守將羽柴秀吉往赴崎阜祝賀。得到秀吉離開的消息，淺井長政立刻南下攻擊橫山城。三月五日，織田信長出陣江北，逼退淺井軍，留下明智光秀、中川重政、丹羽長秀三將監視敵人動向，然後主力轉往京都。
就在這個時候，“天下至惡”鬆永久秀大概久未操反叛舊業，骨頭開始癢了起來——他煽動三好義繼以平定家族內訌為名，發兵攻擊河內的畠山昭高，包圍了交野城。三好、鬆永和畠山都是名義上從屬於幕府將軍足利義昭，實際上從屬於織田信長的大名，向同僚動手，何況畠山昭高還是信長的妹婿，這無異於公開謀叛。得到消息的信長立刻派佐久間信盛、柴田勝家等將領兵前往討伐，三好義繼和鬆永久秀、久通父子望風而降。
查看鬆永久秀的一生，藐視權威、貪慕權力，似乎有謀反的惡癖好。他所以被稱為“天下至惡”，還因為當年與三好三人眾對戰時，放火焚燒了著名的東大寺大佛殿和附近的民宅——與織田信長焚燒比睿山延曆寺，有異曲同工之妙。當初信長上洛，久秀見力不能敵，急忙獻上名茶器“作物茄子”（又名“九十九發茄子”），並聯絡筒井順慶等大名共同降伏，信長認識到這個“幕府執權”對自己控製畿內有很大的助益，就赦免了他弑殺足利義輝將軍的大罪，允其歸入麾下。
事隔數年，看到畿內烽煙迭起，信長四麵皆敵，鬆永久秀又起了不臣之心。攻擊畠山昭高隻是一次小小的試探，沒想到織田軍來勢如此之快，久秀遂毫不猶豫地獻出多聞山城和名刀“不動國行”，再次請降。信長出乎意料地再度寬恕了久秀。
從某種意義上來說，信長與久秀的為人處事頗有相似之處，一樣藐視權威，一樣野心勃勃，也一樣是政戰兩道的高手。據說某次信長指著久秀對德川家康說：“這個男人平生做了三件他人所不敢為的事情，一是消滅主君三好一族，二是弑殺幕府將軍，三是焚燒東大寺的大佛殿，絕對稱得上是一個‘奇男子’！”從語氣來看，這話不象諷刺，倒象是由衷的讚揚。
暫時穩定了畿內的局麵後，信長全力征討淺井氏。七月二十日，他帶著長子信忠到達橫山城，次日在虎禦前山布陣，開始攻擊淺井氏本城小穀。因為淺井軍憑藉城防，固守不戰，信長就下令分兵殺向小穀以北，希望截斷越前朝倉家的增援來路。二十二日，羽柴秀吉攻擊阿閉淡路守貞征的山本山城，在城下縱火，城兵百餘人殺出阻止，被秀吉斬殺五十餘眾，獲得信長嘉獎。
此後，織田軍一直殺到近江與越前的邊境，在餘吳、木之本等地放火。淺井長政困窘之下，向越前送去了假情報，聲稱：“長島一向一揆紛起，已經截斷從濃、尾通往畿內的道路，如朝倉殿下此刻出兵，定可將織田信長徹底消滅。”
受到蒙騙的朝倉軍立刻發兵一萬五千南下，二十九日在小穀城附近的大嶽布陣，與織田軍遙相對峙。如果當初姊川合戰時，朝倉義景就能派出這樣一支大軍，或許現在近江的形勢將會有翻天覆地的變化吧，然而時機喪失，不會再來，今日的形勢乃至人心，都與往日截然不同。
八月八日，朝倉軍大將前波九郎兵衛吉繼父子被織田家策反，受他的影響，次日富田彌六郎長繁、戶田與次、毛屋豬介等將也向信長投降。此時信長已經完成了在虎禦前山的築城計劃，由此北望，北軍動靜可一目了然。信長派親信侍衛堀久太郎秀政前往朝倉軍中，請求擇定日期、地點，一戰以定勝負。已經士氣低靡的朝倉軍當然不敢答應。
對峙到九月十六日，知道敵人已無能為力的信長終於失去了耐心，留羽柴秀吉守衛虎禦前山，自己引軍撤回岐阜。然後，他就即將麵對來自東方的凶猛惡虎——武田信玄。
三方原合戰
武田信玄是甲斐守護，精通兵法，更擅以政略挫敵於未戰，他與上杉謙信在信濃川中島地區的連年大戰，是日本曆史上最著名的戰役之一。信玄被稱為“甲斐之虎”、“甲州流兵法”的始祖，但這隻老虎無論本領還有實力，都不是當年號稱“尾張之虎”的織田信秀之流所可以比擬的。
甲斐武田氏、相模北條氏、駿河今川氏曾結為三國同盟，但自今川義元死後，其子氏真疏於國事，遭到德川家康的攻擊，領地日削。暫時停止了和上杉謙信爭奪信濃北部的戰爭的武田信玄遂悍然撕毀盟約，聯合德川家康，向今川氏發起進攻。相模的北條氏來援駿河，反遭武田信玄突擊到其本城小田原城下。
最終今川氏真逃亡，德川氏統一三河，武田氏吞並駿河，兩家還把中間的遠江國一分為二。打開經東海道上洛大門的武田信玄雄心徒起，不久後就響應足利義昭的號召，集合三萬大軍，撕毀與德川的盟約，浩浩蕩蕩殺往京都而來。
信玄兩路出兵，東山道方麵，別動隊五千翻山進入美濃，攻克了岩村城，以牽製織田信長對南線的增援，他自己則統率主力約兩萬五千人，從東海道方麵殺往遠江和三河。十一月下旬，武田軍包圍了德川氏轄下的遠江二俁城。
德川家康自知不敵，匆忙向織田家求救，但還沒能徹底解決畿內問題的信長此刻卻發不出多少援軍來。況且他很清楚，武田信玄定是為足利義昭而來，那個誌大才疏的傀儡將軍很可能在此緊要關頭作出不理智的舉動。於是他隻派佐久間信盛、平手泛秀、水野信元等將率三千人趕往遠江。
此時德川家康已將本城由三河的岡崎，移往遠江濱鬆，麵對洶湧而來的武田勁旅，他堅持不退，隻等織田援軍來到後好與敵人決戰。然而援軍竟然隻有這點人馬，家康不禁仰天長歎：“是天要亡我嗎？”隻得加固城防，做好長期堅守的準備。
老謀深算的武田信玄卻不肯頓兵濱鬆堅城之下，他繞過德川家康，直插三河國。三河是家康的故鄉和老巢，三河若被吞並，孤懸在外的遠江數城遲早會被武田軍輕易吃掉，萬般無奈之下，家康隻好揮師出城，於後追趕武田大軍。
十二月二十二日，在遠江三方原，兩軍終於展開決戰。德川軍本意緊緊咬住武田軍的尾巴，好與三河、尾張諸城呈夾擊之勢，但當來到三方原的時候，信玄突然以迅雷不及掩耳之勢轉過身來，德川軍再想逃走已經來不及了。武田軍首先派三百名投石兵打亂敵陣，然後天下聞名的甲州騎兵就如巨浪一般洶湧而來，眨眼間即將敵人吞沒。
這是德川家康輝煌一生中最大的一次敗仗，士卒死傷慘重，他自己孤身逃回濱鬆，還嚇得拉了一褲襠稀屎。織田援軍也隨之崩潰，平手泛秀戰死——泛秀是信長的老師平手政秀的第三個兒子。此外，長穀川橋介、佐脅藤八良之、山口飛驒、加藤彌三郎四人本是信長的近侍，因為犯了過錯而遭驅逐，他們暫時棲身於德川家中，希望建立戰功，挽回名譽後能夠複歸，也都先後歿於是役。
德川家康逃回濱鬆城以後，頭腦突然清醒起來，立刻打開四門，玩了一招“空城計”。武田軍不敢冒進，在信玄的指揮下繼續洶湧向西——然而就在第二年的四月，壯誌未酬的武田信玄迎來了他最後的日子。因為身染重病，信玄主動提出與德川家康和談，然後在回歸甲斐的途中，病歿於信濃駒場，享年五十三歲。