司馬錯的第二戰是伐楚之戰。其實早在之前，司馬錯就已經向秦惠王提出“得蜀即得楚”的戰略主張，他認為如果得到蜀地，就能占據上流，俯緲楚國，對楚國擁有絕對的戰略主動地位。所以，司馬錯打的是一張連環牌。在其消滅蜀國，徹底平定蜀地後，公元前280年，司馬錯便率大軍由隴西進入四川，然後增補巴、蜀軍隊10萬，接著乘坐大船萬艘，載米600萬斛，從巴地延涪水南下，進攻楚國。秦軍戰勝重重困難，翻越今岷山山脈、摩天嶺山脈、雲貴高原，出其不意地攻到楚國後方。當時，楚軍主力集結西北部秦、楚邊境前線，後方空虛，遭司馬錯突然進攻，楚軍猝不技防，損失大片土地，秦軍攻占楚國黔中郡。楚頃襄王被迫獻上庸和漢水以北地區給秦以罷兵。司馬錯攻楚之戰打的十分漂亮，是典型的避實擊虛戰術，開創了我國戰爭史上早期的戰略大迂回戰例，實踐了他得蜀即得楚的預言。這場戰爭無論是戰術決策，還是戰役指揮都到達了超乎尋常的地步，是中國曆史上難得的一場大迂回機動戰爭，可是它的軍事意義被後世嚴重低估了。而後事情的發展果如司馬錯預測的那樣，之後的秦國大將白起伐楚更加驗證了這一點。公元前278年，秦國大將白起以當年司馬錯伐楚的進軍路線為基礎稍加改變，選擇入漢中順漢水南下，出其不意的突入楚境，楚軍一路節節敗退，白起迅速攻取了主要分布在漢水流域的楚國重鎮。秦軍長驅直入，直抵楚國別都鄢城，接著水淹鄢城，迅速攻下了楚國國都，挖了曆代楚王的祖墳，放火燒了夷陵道。然後在第二年，白起率部隊休整了一段時間之後在鄢郢之戰的基礎上再接再厲出兵奪回被楚國複奪回的巫郡、黔中郡，秦初置黔中郡。
如果用一個字概括司馬錯的用兵特點，那就是謀。這裏的謀指的就是謀略、戰略的意思。在他的滅蜀之戰中，他能一眼就看出伐韓與伐蜀之間的利弊，用雄辯的口才說服秦王，可謂深具謀略；而且率先提出了“得蜀即得楚”的戰略主張，目光深遠，極具戰略眼光，真乃深謀遠慮。作為秦國三大幹將之一，司馬錯的名氣好像遠沒有另外兩位白起和王翦來的大，其根本原因就是司馬錯不僅是位傑出的軍事家，而且還是位高超的戰略家。縱觀秦國三大幹將，白起是高超的指揮大師，擅長出奇製勝，以小博大。無論是伊闕之戰中的聲東擊西戰術，還是黔中之戰中的黑虎掏心戰術，或者是華陽之戰中的長途奔襲戰術，招招出奇，戰戰全勝。而王翦則是卓越的戰術大師，他老成持重，穩紮穩打，穩中求勝；他老謀深算，工於心計，善於布局，可謂名將殺手，不管是能攻善守的名將李牧，還是大敗李信的楚將項燕，皆死於其手。而司馬錯卻是傑出的戰略大師，目光深遠，謀略過人，他一輩子隻幹一件事，滅蜀，平蜀，治蜀。當別人都把精力放在為秦國東出六國而追名逐利擠破腦袋時，隻有他默默無聞的在蜀地埋頭苦幹著，做著既沒名聲，又無實利別人都不願幹的事情。可是他的付出卻換來了巨大的回報，司馬錯滅蜀成為僅次於商鞅變法之後的秦國大業。秦國消化蜀國後，從此國力大增，一騎絕塵。雖然他沒有白起那樣輝煌的戰史，也沒有王翦那樣卓著的戰功，但他的滅蜀為秦國的統一打下了堅實的物質基礎。
司馬錯同時是不幸的，他趕上了秦惠文王時期，秦惠文王是個喜歡縱橫家那一套的君主，他重用縱橫家張儀，所以整個秦惠文王時期的政治舞台都是張儀的表演時刻，而他少之又少。接下來的秦武王又是一位崇尚勇力的國君，寵幸大力士，他和張儀都被晾在一邊，而到秦昭王時期，總算可以有所作為，但長江後浪推前浪，一代新人換舊人，以白起為首的年輕一代將領橫空出世，至此司馬錯徹底退出秦國的政治舞台，走向了人生的落幕。
在秦國發展史上，司馬錯和白起是兩個顯赫人物，一前一後，建立了不朽的功業。司馬錯曆事秦惠王、武王、昭王三朝，前後三十六年。白起事秦昭王三十七年。秦惠王後元九年（公元前316）司馬錯始顯於秦。秦昭王十二年（公元前299），白起為左庶長，將兵攻韓之新城，初試鋒芒，晚於司馬錯二十二年。白起是晚輩，他與司馬錯兩人為忘年之交。司馬錯之孫，即司馬遷六世祖司馬靳是白起的得力助手，在長平之戰中為秦軍副將。
司馬錯的主要功績，是為秦開疆拓土，三征已蜀，一入楚境，前後四次出征。第一次，秦惠王後元九年（前316），司馬錯伐蜀，滅之。第二次，秦武王元年（前310），蜀相陳莊反，司馬錯人蜀平叛。第三次，秦昭王六年（前301），蜀侯煇反，司馬錯再次入蜀平叛，並留守在巴蜀，從此，巴蜀為秦大後方郡縣。第四次，秦昭王二十七年（前280），司馬錯發隴西、巴蜀之兵，有眾十萬，裝船萬艘，載米六百斛，從巴蜀的涪水逆行而上，攻楚黔中郡，並迫使楚割漢水北岸地入秦。秦控製了長江上流，直接威脅楚都郢。兩年後，公元前278 年，白起就攻破了楚都郢，迫使楚王東遷至陳。從此，南方強楚，一蹶不振。