此時，馬士英在朝中貪贓枉法，任意胡為。武昌總兵左良玉對此非常痛恨，於是率領軍隊東下，打出“清君側”的旗號。而清朝豫親王多鐸已率領人馬向揚州逼近。馬士英傳下命令，讓史可法及江北四鎮南下，抵擋左良玉。
史可法派人勸福王說：“左良玉隻是對馬士英不滿，並不會侵犯朝廷。可是清兵南下，卻是要滅亡我朝。您應當權衡其中的利弊，讓我留在揚州。”福王對馬士英說：“左良玉雖然起兵，但我看他的奏章，覺得他不會造反。”
馬士英怒氣衝衝地說：“清兵來了，我還能和他們講和。左良玉如果掌權，決不會放過咱們。”福王不敢反駁。史可法無奈，隻得帶兵南下。走到半路上，他聽說左良玉已經兵敗，就迅速趕回揚州。
這時，泗州（今安徽泗縣）守將李遇春獻城降敵，導致江北軍隊無險可守。多鐸率軍來到揚州，將城池團團圍住。他多次寫信，勸史可法投降，史可法看也不看，就將書信投入火中。清軍派李遇春來勸降，被史可法嚴厲地斥責了一頓。
史可法派人調集軍隊。可是各路將領隻圖自保，拒不聽命。隻有總兵劉肇基率領兩千人趕到揚州。史可法提著寶劍，和劉肇基在城樓上指揮軍隊。老百姓也組織起來，有的登城守衛，有的為軍人送飯。
多鐸見揚州城牆堅固，就用大炮猛轟揚州，城內軍民死傷者甚多。劉肇基對史可法說道：“城內地高，城外地低，不如決開淮河，水淹敵軍。”史可法不同意，說道：“你的主意雖能使敵人受到損失，卻會使淮南百姓流離失所。我怎麼忍心這樣做呢？”
雖然城中的糧食供應出現困難，但史可法把守西門，連連取勝，敵人的傷亡人數達到數千。清軍遇到了南下以來最頑強的抵抗。揚州軍民在史可法的率領下努力作戰，將清軍打退了數十次。
後來，清軍大炮終於將城牆炸開一個缺口。清軍湧進城裏，見人就殺，劉肇基與敵人展開巷戰，壯烈犧牲。史可法見揚州城已經失陷，拔出刀來想自盡。史可法的部將趕緊抱住他，將他手中的鋼刀奪下。史可法與眾將出東門而走，結果遇上清兵，被敵人俘獲。
清兵將史可法帶上城樓，向多鐸報告。多鐸敬佩史可法是個硬漢子，對他說道：“我再三致信，勸先生歸順，先生始終不允。現在先生對南明已經做到盡忠盡義，不如輔佐我收拾江南。我若虧待你，天地不容。”
史可法義正詞嚴地答道：“我與揚州共存亡，如今城池陷落，隻求速死。我的頭可斷，意誌不可屈服！希望你不要濫殺無辜，傷害百姓。”多鐸大怒，命人殺掉史可法。史可法從容不迫，在城下英勇就義。後人敬重史可法，在揚州城外梅花嶺為他設立衣冠塚。
清軍攻打揚州時受到很大損失，因此非常氣憤。多鐸看到揚州軍民堅強不屈，決心殺一儆百，於是下達屠城的命令。清軍十日不封刀，殺掉八十萬百姓。整個揚州血流成河，屍骨堆山。揚州屠城事件被人們稱為“揚州十日”。
■鄭成功收複台灣
豫親王多鐸占領揚州後渡過長江，進逼南京。馬士英手中有二十萬軍隊，竟然不戰而降。福王逃至蕪湖，被清兵所擒。清兵將福王與馬士英送至北京，一起處死。
公元1645年，明朝魯王在浙江紹興監國，唐王在福建福州稱帝。這兩個南明政權不相統轄，都把對方當成敵人。唐王派使者去見魯王，被魯王軍隊所殺。魯王派使者去福州，也被唐王囚禁、處死。他們的矛盾使南方明軍不能團結起來。
在唐王政權中，掌握實際權力的是平國公鄭芝龍。一天，鄭芝龍帶著長子鄭森去宮中見駕。唐王問鄭森：“你知道怎樣挽救國家嗎？”
鄭森答道：“嶽飛曾說：‘文臣不愛錢，武臣不惜死，天下就能太平。’這是救國的良策。”唐王大喜，說道：“卿的話甚合朕意。朕沒有兒女，就收你為義子吧！”於是，唐王賜鄭森姓朱，改名為成功。從此鄭森又名鄭成功，老百姓都稱他為“國姓爺”。
不久，清軍給鄭芝龍來了封信，勸他歸順清朝。鄭芝龍貪圖高官厚祿，竟將福建、浙江交界處的兵馬撤走，為清軍進攻福州提供方便。唐王覺察到鄭芝龍懷有二心，急忙逃往汀州（今福建長汀）。清軍攻入福建，擒獲唐王，將他殺死。
鄭成功對父親說：“您當初立唐王為君，天下紛紛響應。如果您投降清朝，豈不成了明室的罪人？”鄭芝龍仍然打定投降的主意。鄭成功非常難過，隻身跑到南澳島，招募勇士，從清軍手裏奪取了泉州、同安。
後來，清軍向浙東進兵，奪取紹興。魯王失去地盤，隻得乘坐大船，在海上漂泊。幸好大將張煌言、張名振忠心耿耿，帶殘部保護魯王，不肯離去。魯王整天在船上商議國事，好不淒涼。
這時，台灣人何廷斌來到廈門，拜見鄭成功。原來，荷蘭殖民者在天啟年間強占台灣，胡作非為。他們強迫台灣百姓服苦役，交納各種苛捐雜稅。老百姓恨透了這些侵略者，盼望明軍早日收複台灣。