這時，從遼東經山東到廣東漫長的海岸線上，來自日本的倭寇不斷進行侵擾。世宗對日益猖獗的倭患，不僅不出兵征討，反而愚蠢的決定關閉官方向海外進行貿易的大門，實行海禁。但倭寇犯海日盛，有些地方官員還與之勾結起來，大肆劫掠當地人民的財物。直到公元1552年，世宗才同意了內閣的意見，在沿海一帶設巡視大臣，對加強海防起到一些作用。之後又派南京兵部尚書張經總督沿海軍務，委以平倭重任。張經到任後，積極籌劃軍事行動，準備一顯身手，結果遭到嚴嵩等人的陷害，被押到北京斬首。後來明軍裏出現了名將戚繼光與俞大猷、劉顯等軍事將領，在他們的精心組織下，明軍終於解決了倭患。倭寇一蹶不振，漸漸地退出了沿海一帶，南方趨於平安。在沿海一帶將士們浴血奮戰的時候，朝廷中無形的戰場也在大力廝殺，血腥味十足。雖然嚴嵩入閣時已年過六十，老朽糊塗。但其子嚴世藩卻奸猾機靈。他曉暢時務，精通國典，很得世宗歡心，所以在當時有“大丞相、小丞相”的說法。嚴嵩當政的二十多年裏，朝中官員升遷貶謫，全憑賄賂多寡而定。
所以很多忠臣都被嚴嵩父子加害致死。這時嚴嵩的克星徐階出現了。
由於夏言生前曾向世宗推薦過徐階，嚴嵩對此人十分警惕。徐階覺出了這一危險，在起初始終深藏不露，處理朝政既光明磊落，又善施權術。了打消嚴嵩的疑慮，徐階甚至不惜把自己的孫女嫁給了嚴嵩的孫子。時間久了，嚴嵩也就麻痹大意，徐階也順利地升到了禮部尚書兼東閣大學士，參與機務。徐階此時仍不動聲色，與嚴嵩繼續和平共處，直到機會的到來。
公元1561年，徐階的機會終於來了。世宗居住近二十年的西苑永壽官發生了一場火災。大火過後，世宗問大臣們是否修複永壽宮，大臣們都主張遷回大內，這樣既省錢，又可恢複朝政。世宗便問嚴嵩，沒想到嚴嵩卻提出世宗應暫住南宮，可這是明英宗被軟禁過的地方。
嘉靖當然不願意住在這樣一個“不吉利”的地方。而徐階則提出盡快修複永壽宮，並親自製定具體規劃。次年3月，工程如期竣工，世宗非常高興，從此就將寵愛轉移到徐階身上。
徐階為了達到置嚴嵩於死地的目的，他還利用皇帝信奉道教的特點，設法表明罷黜嚴嵩是神仙玉帝的旨意。
他把來自山東的道士藍道行推薦給皇帝，為皇帝預告吉凶禍福：這道士對世宗一陣胡言亂語，說盡嚴嵩壞話，世宗對嚴嵩更不信任了。
嚴嵩已經失寵，朝廷中想要扳倒嚴嵩的官員們就加緊行動起來。很快就找到機會彈劾嚴嵩，加上徐階在一旁鼓動，世宗立即下令將嚴嵩罷官，將嚴世藩殺掉。嚴嵩布在朝中的心腹，盡被彈劾，陸陸續續被罷了官職。
嚴嵩倒台之後，徐階代為首輔。世宗將嚴嵩值班用的房子賜給了徐階。徐階當政後，做了一些好事，使嘉靖一朝在最後的5年裏稍有些起色。
世宗還是不理朝政，除了迷信僧道外，又相信起祥瑞來，很多奸佞小人以謊報祥瑞，得到世宗的賞賜封官，朝廷中還是充斥著大批不學無術的奸臣，世宗為了長生，還服食用水銀製成的，帶有劇毒的丹藥，長期服食後，世宗的四肢麻木，臉上呈暗灰色，走路搖搖晃晃，說話也變得相當困難。徐階見了非常擔憂，曾下令殺掉了向世宗提供劇毒丹藥的方士藍田玉，並力勸世宗不要服食水銀。但世宗還是不聽。公元1565年農曆正月，世宗又服食了陝西方士王金等人獻來的金石藥，結果頓時感到頭暈目眩，鼻孔流血，此後便一直臥床不起。到同年年底，世宗還是沒有熬過年去。於公元1566年農曆臘月十四日夜病死，享年60歲。
穆宗朱載垕
（公元1537年～公元1572年）
在位時間：公元1567年～公元1572年
曾用年號：隆慶
諡號：無
廟號：穆宗
安葬地：不詳
公元1537年，明世宗的第三子朱載垕出生。
公元1567年，明世宗病死，朱載垕即位，是為明穆宗。
公元1570年，蒙古韃靼部首領俺答向明朝稱臣。
公元1572年，明穆宗去世。
世宗有過8個兒子，但其中5個夭折，隻有二子朱載壑、三子朱載重、四子朱載圳長大成人。在立儲的時候，年齡較大的朱載壑自然成為太子，但這個朱載壑沒有做皇帝的福分，還沒有熬到登基那天，就於公元1549年死去。如果按照“有嫡立嫡無嫡立長”的禮儀，接下來就應該是被封為裕王的載重為太子。可命運偏偏跟這個後來的穆宗皇帝開起了玩笑。世宗信奉道教，自然對那些隻會妖言惑眾的道士們言聽計從，就連立太子這件大事，世宗也去找當時受寵的道士陶仲文商量。也不知道載呈與這道士有什麼仇和怨，這個道士故作深沉地掐指算了半天，然後說皇帝是龍，太子當然是小龍，而“二龍不能見麵”，就請世宗回去斟酌。