內訌未了，外患又起。這個外患是來自北方的蒙古族。公元1567年秋，蒙古俺答部和土蠻部同時進犯，使京師陷入戰爭的恐慌中。穆宗趕緊命大臣們討論京師守備和邊境作戰策略，於是工科給事中吳時來推薦了譚綸、俞大猷、戚繼光這三位抗倭名將，並得到徐階、張居正等大學士的竭力擁護，很快得到穆宗的批準。將譚綸、戚繼光以及西北邊防名將王崇古等人提拔上來，負責整治華北邊防。幾位名將到任後，雷厲風行地進行整頓，邊防確實達到了軍容嚴整，士氣大增的要求。
這時，俺答的孫子把漢那吉前來投奔，使明朝中央政府與蒙古關係發生重大轉折，對此後幾十年的邊境安定，產生了難以估量的巨大影響。把漢那吉前來投奔的原因很簡單，就是祖父俺答搶了把漢那吉的妻子，俺答的外孫女三娘子。這在當時，是可以被蒙古風俗所接受的事。可把漢那吉實在忍受不了這種羞辱，一氣之下棄家南奔。把漢那吉來降的消息傳到北京，穆宗在殺把漢那吉還是接納把漢那吉兩派之間的激烈爭鬥中，權衡全局利弊之後，采納了接納派意見，向漢蒙言和的道路邁出了重要的一步。
把漢那吉南奔之後，疼愛孫子的俺答立刻率大軍向長城襲來，要索回自己的孫子，整個北部邊境立刻緊張起來。在反對派的猛烈抨擊下，並非朝令夕改的優柔寡斷之君的穆宗，繼續給接納派以堅決的支持，讓張居正、王崇古等接納派在堅守備戰的同時，積極展開了對俺答的攻心戰。
俺答雖來勢洶洶，但麵對今非昔比的明軍，他清楚地知道，此次進攻並沒有決勝的把握。這時明朝的使者帶來了議和的信號。俺答在得到孫子安全的消息後，便向明朝使者表示，要求封他為蒙古王，並允許進貢稱臣，開放邊境貿易。明王朝答應了俺答的要求。俺答立即把唆使他與明為敵的漢奸趙全、李白馨等十幾人捆起來，送到明軍大營。
穆宗得到俺答言和獻俘的消息，大喜過望，用最優厚的禮節護送把漢那吉回蒙古。俺答見孫子神采飛揚地平安歸來，立即向穆宗上表稱謝，從此，俺答和明朝結束了戰爭關係，打開了和平友好相處的大門。隆慶和議，是明朝處理與邊疆少數民族關係最成功的一例，也是穆宗一朝最值得稱道的政績。
不過穆宗也就做了這麼件大事，此後又龜縮到後宮，在幾個無恥太監的引導下縱情玩樂，玩遍了後宮又出城遊玩，玩遍了京城四周又想去南海於遊玩，結果遭到以徐階為首的大臣們的竭力反對。但勸諫的結果是，吏科給事中石星被打得血肉模糊，昏死過去，石星的妻子鄭氏誤以為丈夫被打死，悲勵至極，一頭撞到柱子上氣絕身亡，失寵的內閣首輔徐階也因太監們的壞話而不得不回家養老。
穆宗和太監們取得了勝利，於是更加縱情聲色，使得短短幾年時間裏，本來身體強健的穆宗被耗盡了精力，在公元1572年夏的一次早朝中，穆宗突然中風，隨後於第二天死去，年僅36歲。
神宗朱翊鈞
（公元1563年～公元1620年）
在位時間：公元1572年～公元1620年
曾用年號：萬曆
諡號：無
廟號：神宗
安葬地：定陵
公元1563年，明穆宗第三子朱翊鈞出生。
公元1572年，明穆宗去世，朱翊鈞即位，是為明神宗。
公元1573年，張居正開始實行改革。
公元1577年，張居正推行“一條鞭法”是我國賦稅史上的一次重大改革。
公元1601年，江南爆發了一次明朝末年最有聲勢，組織最嚴密的反礦監稅使的鬥爭。
公元1618年，後金努爾哈赤以殺祖殺父等“七大恨”
告天，誓師伐明。
公元1219年，明軍與後全軍展開“薩爾滸之戰”，明軍大敗，明軍與後金的軍事力量對比發生逆轉，明軍從此轉入防守。
公元1620年，明穆宗死去，時年58歲。
公元1572年，8歲的朱翊鈞被父親明穆宗冊立為皇太子，幾個月後，父親穆宗去世，於是這個剛被立為太子的朱翊鈞在懵懵懂懂中被抱上龍椅，接受百官的朝賀，成為明朝曆史上第13個皇帝，明神宗。