朱翊鈞是穆宗的第三子，5歲的時候，就被父親批準讀書，這在大明曆代皇子中，可算是一個特例了。他的老師便是後來叱吒風雲的名相張居正。張居正對這個小皇帝的教誨可謂是孜孜不倦，為了讓這個小皇帝能夠對曆史對為君之道有個初步的了解，張居正將堯、舜以來天下君主所做的可效法的善事81件，應警戒的惡事36件，編成類似於連環畫的故事書《帝鑒圖說》。後來，張居正又從曆代皇帝的實錄和明太祖的《寶訓》中，分門別類地編成《創業艱難》、《勵精圖治》、《勤學》等40本書讓萬曆閱讀。上課之餘，張居正總向朱翊鈞講一些如何為君的正論。張居正行事端正，似乎永遠是智慧的象征，他很注重外表，袍服每天都像嶄新的一樣折痕分明，他不開口則已，一開口便能點中事情的要害，這些使少年朱翊鈞極其敬畏。李太後對此極為讚賞，每當張翊鈞不用功的時候，她便把張居正搬出來，說：“告訴張先生吧，怎麼樣？”或者“這叫張先生知道了可如何是好？”朱翊鈞雖害怕，但也暗暗地滋生了不滿情緒。
這給以後朱翊鈞殘酷地報複張居正埋下了禍根。
朱翊鈞即位後的前十年，是萬曆朝最為昌盛的時期，當時國泰民安，大倉的積粟可用10年，國庫的錢財多達400餘萬。當然，這主要是張居正勵精圖治的結果，張居正是穆宗東宮時的親信，穆宗上台後，張居正也得以進入仕途，於公元1567年被選入閣。第二年，張居正便向穆宗上了一封《陳六事疏》。主張實行改革，提出“省議論”、“振綱紀”、“重詔令”、“覆名實”、“固邦本”、“飭武務”六大急務，深得穆宗嘉許。但可惜穆宗早逝，張居正當時又不是首輔，所以這些頗具見識而又切中時弊的主張暫時還得不到實行。不過張居正還是受到穆宗的重視，讓他負責對朱翊鈞的教育。朱翊鈞即位之初的內閣首輔是高拱，高拱自以為是先帝重臣，對小皇帝朱翊鈞並不是很尊重，因此張居正立即獻上奇計，高拱於是下台，張居正取而代之。此後，大權在握的張居正便雷厲風行地將他的改革夢想付諸實施。
這場改革最先從政治上開始。張居正力主整頓吏治，為的是解決當時全國貪汙腐敗成風，農民起義此起彼伏的日益惡化的形勢。公元1573年，整頓吏治的措施“考成法”出台了，這項由張居正提出來的措施，著重點在於清查官吏的腐敗問題和提高政權機構的辦事效率，此令一出，可謂轟轟烈烈、朝野震動，吏治與辦事效率有了明顯改觀，為其他改革的推行，奠定了基礎。
張居正隨後進行的便是經濟方麵的改革。張居正首先是裁減冗官冗費，而且控製皇室費用，以減少開支，隨後於公元1577年，清查丈量全國各類土地，實現“開源”，增加生產。在此基礎上，張居正開始施行“一條鞭法”，這個製度後來被稱為我國賦稅史上的一次大改革。它主要包括統一役法、田賦及其他土貢方物一律征銀、以縣為單位計算賦役數目、賦役銀由地方官直接征收等四項內容。這次改革所取得的效果，是生產和貨幣經濟都得到充分發展。在軍事方麵，張居正主要進行的是整頓軍備，加強邊防。他重用了戚繼光、李成梁、王崇古等名將加強邊防，同時對蒙古采取安撫睦鄰政策，從而確保了明王朝邊防的鞏固。對此朱翊鈞非常滿意，他曾為此褒揚張居正說，“先生公忠為國，所用的人沒有不當的。”
但張居正並不是一個完人，首先他並不是個廉官，曾利用權力為自己的家人謀私利；其次就是張居正父親的死後，張居正居然不回家丁憂，而是繼續在朝中當值，這現在可以說成是一心撲在事業上，但在當時，卻是非常大逆不道的事情；而後來張居正回家葬父，大肆鋪張，沿途官吏紛紛前來郊迎，甚至連藩王都得出府迎接這個當朝最為權重的內閣首輔。
公元1582年，這個深受朱翊鈞和皇太後重視的內閣首輔張居正終於去世。朱翊鈞最初十分悲痛，他特意下詔罷朝數日以致哀，追贈張居兩柱國的榮銜，賜諡文忠公，並封四品京卿、錦衣衛堂宮、司禮太監等人護送歸葬江陵。身後的恩禮如此隆重，在大明曆代的臣僚中，都是極罕見的。但是不久，朱翊鈞的態度卻來了個一百八十度的大轉彎。促使朱翊鈞對張居正態度改變的，便是曾被張居正設計陷害而被罷官回家的高拱。高拱臨死前，曾寫了一本《病榻遺言》，裏麵揭露了早年張居正和馮保等人的一些醜惡事情。這本書被輾轉呈到朱翊鈞的手裏，朱翊鈞看後大怒，首先就將馮保逐出宮去，查沒其財物。這次對馮保的查抄，朱翊鈞得金銀100餘萬、珠寶無數，結結實實地嚐了次查抄的甜頭。