鄂州解圍，為賈似道撈取了不少的政治資本，提高了他在朝中的威望。宋理宗更是視其為股肱大臣，再造恩人。然而賈似道也通過這次經曆，覺察到不少人對他心存不滿。因此。他一登上相位，首先就開始著手清除異己。第一個目標，就是左丞相吳潛。
當初賈似道還在漢陽軍中時，南宋諸路兵馬都聚集於鄂，長江下遊布防空虛。蒙古兵一支人馬乘機經永（今湖南零陵縣）、全（今廣西全縣）進入潭州，直接威脅江西。吳潛為了防止蒙軍沿江而下，便建議賈似道移駐黃州。黃州雖然地處下遊，實為用兵要衝，當然也就很危險。賈似道接到朝廷命令後，頓足大罵：“吳潛這老匹夫，存心想置我於死地！”但又不敢違抗，隻得吩咐孫虎臣領700精騎護送。誰想剛行至蘋草坪，前麵的哨兵就報告說發現一隊北兵。賈似道連呼：“我命休矣！”嚇得魂飛膽喪。孫虎臣將他藏匿於林草間，率軍迎敵。等北兵走近，才看清原來是江西降將儲再興率領的老弱部隊解押著劫掠的金帛子女，正運回北方，儲再興騎一頭牛在前麵帶路。於是孫虎臣毫不費力地活捉了儲再興，使賈似道安全抵達黃州。但賈似道這場虛驚卻非同小可，從此恨透了吳潛，隨時想找機會彈劾他。賈似道耳聞吳潛曾反對理宗立忠王趙祺為太子，使得理宗大為惱火，覺得這是一件可以利用的事，遂想出一條毒計來，他私下使人造成飛謠，教宮中小內侍於天子麵前歌之：
大蜈公，小蜈公，盡是人間毒蟲。
夤緣攀附百蟲叢，若使飛天便食龍。見馮夢龍《古今小說》卷22，《木棉庵鄭虎臣報冤》。
理宗聽見，心下狐疑，便向賈似道詢問是何意。賈似道故作嚴肅，奏道：“謠言皆熒惑星化為小兒，教人間童子歌之，專卜吉凶。此乃天意，不可不察。‘蜈’與‘吳’同音，以臣愚見，‘大蜈公’、‘小蜈公’是指吳潛兄弟，他二人如今同在一朝，地位俱顯，難保沒有專權禍國之心。”一席話引起了理宗的警惕，從此疏遠了吳潛。賈似道見狀，遂提出立忠王為儲君之策，迎合理宗，一邊又暗中指使沈炎上書，指責吳潛目中無君，獨斷專行，遇事先斬後奏，致使全、衡、永、桂等州縣都被蒙軍攻占。理宗見書後氣惱難當，馬上將吳潛貶官循州（今廣東龍川），與其有關連的官員也陸續被視為“黨人”，驅逐出朝。然而賈似道還不放心，為了永絕後患，他又密令循州知州劉宗申逼迫吳潛服毒自盡，其狠毒的麵目暴露無遺。
除掉吳潛後，賈似道對抗蒙有功的文臣武將打擊陷害，以發泄私怨。王堅在釣魚城保衛戰中功勳卓著，引起了賈似道的嫉妒，便把他調出朝廷知和州（今安徽和縣），實際上將其置之閑職。不久，王堅抑鬱而終。曹世雄、向士壁等人在鄂州軍中對他尊重不夠，便實行“打算法”，借口核實軍費支出，誣蔑二人貪贓，將其謫貶邊地，後來又加以逮捕，冤死獄中。他還屢次想殺掉曾當眾嘲笑過他指揮無能的高達，但理宗認為高達戰功赫赫，沒有聽從他的讒言。可高達還是很快被罷官。賈似道控製禦史台，凡是跟他不和的官員都不分好壞，一律以各種罪名彈劾免官。趙葵、史岩之、杜庶等人相繼被解職。自此，賈似道在朝中獨攬大權。為了在理宗和群臣麵前有所表現，上台後的賈似道又緊接著采取了一係列“雷厲風行”的內政改革措施。
晚年的宋理宗在偷安東南一隅的情況下，當了三十餘年的太平天子，生活日益腐化奢靡。內侍董宋臣、盧允升之流，投理宗之好，想方設法聚斂財富，以供其揮霍。他們在宮中大興土木，修建芙蓉閣、香蘭亭，並進獻戲子、歌妓雜耍藝人，整天陪理宗遊宴玩樂。董、盧二人也因此深為理宗寵幸。有了皇帝的撐腰，他們越發肆無忌憚，公開賄賂，賣官鬻爵，將宮廷搞得烏煙瘴氣。賈似道宣稱整頓朝綱，驅逐了董、盧，罷免了他們的黨羽林光世等人，而後規定外戚子弟不得出任監司、郡守等職。於是貴族子弟、門客都有所收斂，不敢貿然幹預朝政。賈似道又重新修訂了《吏部七司條法》，使朝廷對各級官員的委任、考核等製度更加嚴密。但他自己卻拉幫結派、扶植親信，形成清一色的賈氏勢力，條規在他麵前不過一紙空文。鑒於當時讀書人多非議朝政，他還創立了士籍，規定凡應舉士人，由州縣給曆，寫明年齡、相貌、世係、所攻專業，憑此報考，以防偽濫。省試合格後，再經禦史台複試。這實際上是將選拔人才大權完全收歸自己，阻斷了清議之路。此舉一出，士人嘩然。然而賈似道“最有名”的舉措，恐怕要算行“公田之法”了。