董其昌認為自己的繪畫，到了50歲以後，才得以“大成”。從50歲以後，董其昌筆下的山水雖仍以董、巨、米、黃、倪畫風為主要麵貌，但已融會貫通。這一時期的作品看似平淡無奇，但靜靜細觀，就會覺得他的運筆含蓄凝練，墨彩沉靜而耐人尋味。
他52歲時作的《秋山圖》（藏廣東省博物館）、59歲時作的《煙江疊障圖》（藏上海博物館），還有萬曆四十一年所作的《山水圖卷》，都是這一時期的代表作。
其實，不論是仿董、巨還是仿子久和雲林，他都是借助於他們的筆法，以追求自己的“生”“拙”“真”“秀”“潤”。
沉穩生拙，外柔內秀，正是董其昌晚年繪畫表現出的審美風格。
70歲以後，董其昌的創造力更加旺盛，南京博物院藏《鬆溪幽勝圖軸》作於71歲。遼寧省博物館藏《書畫合璧卷》作於73歲。全幅墨色沉鬱，風格清潤。遠山嫻熟地運用了“米點山水”的技法。
董其昌在書法方麵審美風格的取向，得自於書法心得，也得益於廣博的見識。陳繼儒曾記載了這樣一則軼聞，陸以寧對董其昌開玩笑說：“今日生前畫靠官，他日身後官靠畫。”這兩句戲謔之語的意思大致是說，因為官職，你有了這樣高的畫名，以後別人會因為你顯赫的畫名，才了解你的官職。
特殊的社會身份與政治地位，使董其昌得以接觸大量古代書畫傳世名跡，這為他開闊眼界、直登藝術堂奧並成為一代宗師打下了深厚的基礎。他能成為一代領袖、在書畫創作和理論上卓爾不群，無不得益於這種廣博豐厚的積澱和識見。因為他作為書畫家和鑒賞家的雙重身份，收藏家們也渴望自己的收藏品得到他的題款和認可。
由於他的政治地位，通過那些活躍於政界的朋友，他比任何一位同時代的畫家所能觀賞到的曆代書畫大師的精品都多。
董其昌初進翰林院時，作為當朝首屈一指的收藏鑒賞家，韓世能恰巧是董其昌在翰林院的館師之一。董其昌在書畫方麵表現出的才能，自然很快得到韓世能的賞識，並由此而成為他的得意門生。在《容台集》中多次出現韓世能的名字，幾乎總是與他提供給董其昌研究的書畫收藏聯係在一起。如《畫禪室隨筆》卷一《臨王右軍曹娥碑跋》：“餘為庶常時，館師韓宗伯公所藏《曹娥碑》真跡絹本示餘，乃宋德壽殿題，元文宗命柯九思鑒定書畫，賜以此卷。趙孟頫跋，記其事甚詳，且雲：‘見此如嶽陽樓親聽仙人吹笛，可以權衡天下之書矣。’當時以館師嚴重，不敢借摹。”當時因為官職小，董其昌不敢貿然向韓世能提出借臨。但後來，隨著韓世能對他的器重，這種情況很快得到改善。如《臨十三行跋》卷一載：
“此韓宗伯家藏子敬《洛神》十三行真跡。予以閏三月十一日登舟，以初八日借。冷。是日也，友人攜酒過餘旅舍者甚多。餘以琴棋諸品分曹款之，因得閑身仿此帖。既成，具得其肉，所乏神采，亦不足異也。”
這是董其昌於萬曆十九年（1591年）乘船南行前借出韓世能《洛神賦》十三行真跡臨摹研習三天的記載。當年春，韓世能延邀董其昌為其收藏的陸機《平複帖》題簽。