至於降清後的吳三桂，很快便得知了父親及在京家小遇害的消息。當然，他對此早有心理準備，他將喪失親人的悲痛和報效“新主”的複雜心情混雜在一起，化作對農民軍的無比仇恨，為此他不惜將魔爪伸向舊主。
順治元年（1644年）五月，吳三桂一路窮追猛打，將李自成一直追至固關而返。這次追擊，在定州（今河北定縣）重創農民軍，奪得了大量金銀財物和無數婦女，其中就有吳三桂魂牽夢繞的愛妾陳圓圓（還有一說是山海關戰役時）。此後，吳三桂一直將她帶在身邊。數年後吳三桂被分封到雲南，朝廷晉封他為親王，據說他本想將陳圓圓扶正，立為“王妃”，但圓圓力辭其請，仍甘居側室。因此吳三桂雖有正妻張氏，後又相繼續娶了“四麵觀音”“八麵觀音”等國色天香的美姬，但心中最為眷戀的仍是愛妾陳圓圓。後來吳三桂叛清自立，陳圓圓屢勸不止，最終在昆明出家為尼（一說自盡），結束了悲情的一生。
順治元年十月，吳三桂正式受順治帝冊封為平西王，隨後馬不停蹄地向退回陝西的李自成追去。在此之前，他突然收到南明弘光帝的敕書。原來南明小朝廷得知吳三桂“借兵”擊敗李自成奪回京師的消息後非常高興，於是敕封吳三桂為“薊國公”，加封其父為“遼國公”，其母為“遼國夫人”，並派遣使臣將敕書和白銀五萬兩、漕米十萬石送交吳三桂。結果吳三桂閉門不見，拒絕接收銀米，並將敕書原封不動地上交多爾袞，以示絕無二誌。據說，吳三桂曾托人對來使表示：“時勢至此，夫複何言？”並表示對故主“終身不忍一矢相加遺”。但幾年後，吳三桂不得不再一次背棄了自己的誓言。至此，南明君臣才知道吳三桂引清兵入關的真相，而當初天真地想跟清朝“議和”，用“歲幣”交換北方國土的幻想也瞬間破滅。幾個月後，豫親王多鐸率清兵南下，不費吹灰之力便將腐敗透頂的弘光朝攻滅。
順治二年（1645年）三月，吳三桂隨英親王阿濟格西征，很快攻克西安，並尾隨農民軍進入河南；四月，追入湖南，經武昌至九江，一路連敗農民軍，將李自成主力擊潰。此戰過後，李自成率殘部逃至湖北通山九宮山附近，被當地村民擊殺（遇害地點說法不一，也有出家為僧的說法）。
順治五年四月，吳三桂受命鎮守漢中；順治八年，清廷頒冊文，賜金印，重新封吳三桂為“平西王”，命其統帥大軍入川征剿農民軍與南明武裝力量。次年十月，四川平定，吳三桂仍歸漢中；十四年（1657年）十二月，命吳三桂為“平西大將軍”，率兵進征貴州；次年十一月自遵義出師取雲南；十六年，入昆明，擊敗已經投靠南明的張獻忠舊部李定國，將南明最後一位君主——永曆帝攆至緬甸；十七年四月，首次統兵入緬，次年九月再入，終於在當年十二月迫使緬甸交出避難的永曆帝及其母後、皇後和隨從人員。
這次與“舊主”的見麵也頗具戲劇性。
已成為階下囚的永曆帝麵南而坐，從早到晚一言不發。這時，吳三桂帶領幾名隨從前來探視。不知為何，從見到永曆的第一眼開始，一種莫名的恐懼便向吳三桂襲來，幾乎壓得他透不過氣來。
“來者何人？”永曆帝輕聲問道。吳三桂張張口，想說點什麼，腦子裏卻一片空白，幾滴豆大的汗珠流了下來。
“來者何人？”永曆帝再次問道。
就在這時，那個久經沙場、百戰百勝的吳大將軍突然感覺天旋地轉，雙膝一軟，撲通一聲跪倒在地。
“你就是平西王吳三桂吧？”永曆帝又問道。
“是！是……”吳三桂機械地回答著。恍惚間，他看到眼前端坐的分明就是對他恩重如山的“崇禎帝”！
接下來說了什麼，吳三桂便全然不知了。也不知過了多久，他終於聽清了永曆帝長歎一聲：“說什麼都無益了！隻是朕本是北人，想見到十二陵再死，這你總能做到吧？”
“能……”吳三桂勉強應了一聲。永曆帝向他揮揮手，讓他退去，他卻怎麼也站不起來，隻好由衛士上來把他攙扶出去。這時，所有人看到的是一個麵如死灰、汗流浹背的吳三桂。那次以後，他再也沒敢去見永曆帝。