也許是為了避嫌，更是為了向清廷顯示自己的忠心，吳三桂並未按常規將永曆帝押送京師，等待清廷的處理，而是作出了一件令天下人發指的事情：在康熙元年（1662年）四月，也就是捕獲永曆帝的第五個月，他派人將永曆父子縊殺於昆明郊外蓖子坡，用故主的血換來了“親王”的頭銜和封藩雲南、兼管貴州的權力。
在擁有了吳三桂這樣能征善戰的先鋒作馬前卒後，清王朝迅速席卷全國，從東到西，由北至南，無論是農民軍、南明勢力，還是反清意識強烈的江南士紳、百姓，在八旗勁旅和漢族降軍的聯合絞殺下，立即灰飛煙滅。僅用十幾年時間，除台灣、澎湖等東南沿海島嶼還在鄭氏集團控製下負隅頑抗外，清朝已經基本統一了全國。
對這些勞苦功高的降臣，清統治者也確實不惜大加封賞。其中功勞最大的吳三桂、尚可喜、耿仲明、孔有德等人被封以王爵，令他們分別世守雲貴、廣東、福建等地，他們在各自轄區內擁有治權、兵權、財權，類似於獨立王國，合稱“三藩”（孔有德於順治九年在桂林被李定國逼死，故未封藩）。其中吳三桂得到了最高的待遇。
吳三桂是清朝冊封的第一個異姓漢族親王，整個清代也僅有他和平南王尚可喜曾享有如此重譽。而多爾袞為籠絡吳三桂，還將皇太極第十四女，順治帝最小的妹妹——和碩建寧長公主許配於吳三桂長子吳應熊，同時封吳應熊為“和碩額駙”， 晉少傅兼太子太傅，養於京師。這樣一來，吳三桂與清皇室便在名義上結為姻親關係。此外，吳三桂在雲貴地區可以“便宜行事”，雲、貴督撫全受他節製，大小官員的升補由吳三桂自行決定，在當時號稱“西選”，“西選”之官幾遍各地。軍事上，吳藩所屬兵力計五十三佐領，綠營兵一萬二千，丁口數萬。清廷又擢升其部將王輔臣為陝西提督，李本深為貴州提督，吳之茂為四川總兵，馬寶、王屏藩、王緒等十人為雲南總兵，真是門生故吏遍天下。經濟上，吳三桂更是坐擁雲貴巨大的財富：他將前明桂王的五華山舊宮改造為藩府，並進一步擴充，盡據明黔國公沐氏舊莊七百頃為藩莊，並大勢圈占民田。他不但向朝廷索要大量錢糧，還在境內廣征關市，壟斷鹽鐵之利，通使達賴喇嘛，互市茶馬，甚至利用雲南豐富的銅礦大肆鑄錢，時稱“西錢”。而其子吳應熊則利用其父搜刮的巨額財富在京中上下打點，便賄權貴，因此吳三桂雖遠在雲南，但對朝政動向，無不知曉。這時的吳三桂確實心滿意足了，他的唯一夢想就是像明朝沐氏家族那樣世守雲南，使吳氏子孫後代可以在這個獨立王國裏永享富貴。
但是，三藩的存在對清廷的中央集權構成巨大威脅，當全國基本統一，政局相對緩和之時，三藩的存在似乎就是多餘了。史稱，康熙帝即位後，曾將“三藩”與“河務”“漕運”書於條幅，懸掛在宮中大柱之上，說明他早將“撤藩”作為首要任務。康熙十二年，年輕的皇帝力排眾議，宣布撤藩。而不甘心失去既得利益的吳三桂與靖南王耿精忠（耿仲明之孫）、平南王尚之信（尚可喜之子）先後起兵反清，終於激成了“三藩之亂”。
再次走上“反叛”道路的吳三桂先在康熙十二年（1673年）自封“天下都招討兵馬大元帥”起兵反清，後於康熙十七年（1678年）在衡州稱帝，立國號周，建元昭武。數年間攻占雲、貴、湖南、四川等地，福建、廣東、廣西、陝西、湖北、河南各地亦紛紛響應，名噪一時。但這一切好似鏡花水月，稱帝幾月後，吳三桂便病重身死，結束了跌宕起伏的一生。周軍餘部在清軍反擊下很快土崩瓦解。康熙二十年（1681年）冬，清軍攻入昆明，吳氏子孫被滿門抄斬，曆時八年的三藩之亂被平定。三藩的平定及隨後台灣的歸附，使清初幾十年的動蕩趨於平靜，也使清朝真正實現了統一全國的大業。年輕的康熙帝通過消滅“三藩”為百年“盛世”拉開了帷幕；而晚年複叛的吳三桂也徹底為自己背上了千古罵名。