費米沒有被困難嚇倒。他努力創造條件，從最基礎的準備工作做起，自己動手製作實驗所需的儀器，尋找轟擊原子的“炮彈”，改用不帶電的中子作為“炮彈”去轟擊原子。可是，中子的來源呢？幸好，在物理樓的地下室裏，存放著屬於衛生部的一克鐳和一套從鐳中提取氡的設備。氡是鐳在天然衰變中形成的一種氣體。它本身也會自動地發生衰變，發射出α粒子。如果把氡和銀粉混合在一起，α粒子就會轟擊鈹，使它發射中子。費米無償地獲得了中子源。於是，一切準備工作就緒。
從此，物理樓的二樓便成了費米進行原子角逐的戰場。1934年秋天，費米和他的實驗小組在繼續對某些金屬實驗人工放射時，意外地發現把一大塊石蠟放在中子源和銀塊之間，銀的放射性突然提高了100倍。興奮不已的物理學家們跑到物理樓後院的養魚池旁，把中子源和銀塊放入水中，獲得了同樣的結果。費米立即進行了綜合分析。結論是：由於中子在穿過石蠟和水時速度減低，被銀原子俘獲的幾率增大，從而有較多的銀原子轉變為放射性元素。這個重大的發現，預示著在不遠的將來，人工放射性物質將會代替價格昂貴的天然放射性物質。同時，預示著為人類造福的原子能將會有廣闊的前景。
為了表彰費米的業績，1938年12月10日，他榮獲了科學家的最高榮譽——諾貝爾獎。
1938年，德國、意大利的法西斯們稱霸世界的野心進一步膨脹，歐洲上空戰雲密布，第二次世界大戰一觸即發。費米的妻子是猶太人，自然時刻受到威脅，生命安全都沒有保障。這一切引起了費米的強烈不滿。1938年12月，他利用前往瑞典領取諾貝爾獎的機會，攜家帶口，逃出了法西斯的魔掌，於1939年1月抵達美國前往哥倫比亞大學任教。
這時，有可靠消息證實，德國法西斯正在加快原子裂變的研究步伐。侵略成性的法西斯一旦掌握了原子能並把它用於軍事，給人類帶來的災難是不堪設想的。他們決定加快步伐，搶在希特勒的前麵，掌握利用原子能的技術。
1940年，費米等人建造了世界上第一個核反應堆，他們的研究進展順利。1942年12月2日上午，在費米的指揮下，反應堆的控製棒一點點按著計算被抽了出來，非常地謹慎。這樣一上午過去了。到了午飯時分，雖然並沒有一個人作出饑餓的表示，費米這個尊重習慣的人卻宣布現在已成為曆史的那句名言：“我們去吃午飯吧。”午飯過後，大家重新各就各位。直到下午3時20分，控製棒被抽出到計算的尺度，反應堆開始運行，地球上第一次點燃了原子之火，在人的監視下釋放出原子能。這個被稱為“芝加哥冶金實驗室”的工程，是動力工程學發展史上，也是整個人類文明史上繼“伏打電”之後又一次飛躍。
1942年12月2日的核反應堆實驗證明了原子能的釋放是可行的，設計和製造原子彈的工作也加快了步伐。費米是以科學顧問的身份參加研製的。當該項工程的參加者提出反對把原子武器用於戰爭的倡議時，費米沒有支持，他是轟炸長崎、廣島的讚同者之一。他說，曆史上的先例不管其價值如何，卻沒有證明武器的進步嚇得人們不敢發動戰爭。他還認為，一場戰爭的嚴酷程度不取決於毀滅手段的技術進步，而是取決於使用武器者的意誌以及各交戰國所願意采取的懲罰數量。但是他本人並不是好戰主義者。
1954年11月29日，在他創造精力旺盛之年，費米因胃癌離開了人世，享年53歲。費米的名字被用來命名元素周期表中第100號元素，以此來表示人們將永遠紀念這位20世紀偉大的物理學家。
運氣似乎很鍾愛費米。1929年3月，意大利科學院任命第一批院士，費米被選中，那一年他還不滿28歲。隨著院士級別而來的還有使他忐忑不安的“閣下”的頭銜。費米認為那個頭銜即使是在官僚主義的國家裏，也是毫無用處的。一次他同妻子去滑雪旅行，走到一家他們曾經住過的旅館時，經理問他：“您是費米閣下的什麼親屬嗎？”“是個遠親。”他回答。費米不是個喜歡讓人注意到他的人。