牛頓欣喜地看到新職務的年薪比以前增加兩倍，便立即高高興興地前去赴任。他從此遷居倫敦，先在蒙塔古那裏住了一段時間，然後搬到豪華的威斯敏斯特區的傑明大街，靠近聖詹姆斯教堂和皮卡迪利廣場，在這個高級住宅區度過了他一生中最後的將近三分之一的歲月。他滿腔熱情地投入了新的工作。
身為財政部長的蒙塔古，肩負著發展英國資本主義經濟的重任。他首先麵臨的是改革貨幣的迫切問題。他深知牛頓是精通科學的人，又有相當強的辦事能力，所以請他把知識用在貨幣改革方麵。
當時在英國幣製極為混亂，金幣和銀幣都是合法的流通貨幣，但銀幣的價值因含有廉價的低品質的合金已經貶值，而且由於軍費開支劇增造成通貨膨脹，物價飛漲，連基本食品的價格也非常昂貴，幾十年來人們想方設法偷偷地把貴金屬硬幣的邊緣部分“剪去”一些，也就是從沒有深刻花紋的銀幣邊上刮下一點銀子，把殘缺的銀幣還照原價拿去使用，投入市場流通。這嚴重地擾亂了現金周轉。當時歐洲的一些銀行已經拒絕接受英國銀幣。財政部長蒙塔古決心采取措施，改革財政。他建立了英國銀行，創設了發行公債和債券的現代化財政製度，並決心改革貨幣製度，決定收回全部舊有銀幣，發行新幣代替舊幣。這就要采用新的鑄幣技術，使新幣沒有辦法被“剪去”一角，並且要求迅速實現銀幣更新的任務。
牛頓沒有辜負蒙塔古的信任。他出任造幣局檢查官以後，全力工作，在財政部花園的後麵建起了十個熔爐，把舊幣熔化掉，把熔化的貴金屬送往倫敦塔，在那裏重新鑄幣；同時在幾處分設造幣廠。1696年初，市場上缺少零錢，經濟周轉困難，為了迅速扭轉局麵，牛頓集中力量提高新幣的產量，再加上蒙塔古的組織措施積極有力，使產量在短時期內提高了8倍，起初每星期的鑄幣量是15000鎊，到最後每周鑄幣達12萬鎊（約5萬公斤）。三年之內貨幣完全更新了。牛頓在工作中表現了出色的管理才能，用他豐富的科學知識，對於機器運轉、熔鑄速度、金屬純度等技術不斷加以改進。在造幣廠的職官和宮廷官吏貪汙成風的環境裏，在賄賂盛行的時代，據說牛頓是表現了公正廉潔的品格，並無越軌行為。
幣製改革運動於1699年宣告結束，財政部大為高興，牛頓的工作也受到讚揚，被任命為終身“皇家造幣局局長”。這使他的年收入達到2000英鎊，高達劍橋大學時年薪的十倍。這是一個可觀的數目，其價值可以一比：建立格林威治天文台，即所謂“弗拉姆斯蒂德大廈”的基本資金才花去了500英鎊多一點。
牛頓在倫敦的事務使他事實上已經無法擔任劍橋大學的教育和科學研究工作。所以，於1701年底，他辭去了劍橋大學的教授職位，把盧卡斯講座讓位給天文學家威廉·惠士頓，自己退出三一學院。但是劍橋再次選他為國會議員，作為劍橋的代表進入下院。也許是因為他保持緘默，於1705年重新選舉時，他落選了。
這樣，從牛頓的一生所從事的事業上看，可以分為兩個時期，前期三十一年，從1665年到1696年，除了短暫時間的生病以外，總的來說，他精力旺盛，身體強健，勇於探索，刻意創新，在科學研究的征途上作出了偉大的貢獻；後期也是三十一年，從1696至1727年，他擔任國家公職，為發展英國的資本主義經濟，效勞於財政部門。同時，也沒有完全脫離英國科學界，他於1703年被選為英國皇家學會的會長。領導著英國科學界，也與歐洲大陸的科學家們保持著科學上的聯係，在此期間，也對自己過去已有的科學發現和發明，進一步的補充、豐富和發展完善，但沒有新的創造。
在後期，牛頓不僅受到國內外科學界的讚揚，還被授予眾多的榮譽。1699年，他被選為法國科學院八個外國院士之一。1705年4月英國女王安娜授給牛頓勳爵稱號，授銜儀式在劍橋大學舉行，女王親臨劍橋，儀式結束後舉行了盛大宴會。這是英國曆史上第一個科學家得到如此特殊的榮譽。從此以後人們都尊敬地稱呼牛頓為艾薩克·牛頓爵士。以後又過了整整一個世紀，化學家戴維（1778-1829）才成為第二個獲得這種榮譽稱號的自然科學家。牛頓從一個出身農家的普通孩子，通過自己的勤奮努力，得到了國家的最高獎賞和人民的尊敬。當時牛頓62歲。
自1703年到1727年牛頓逝世為止，一直擔任英國皇家學會的會長，相當於國家科學院的院長。他年年連選連任，幾乎是在四分之一世紀的長時間內，一直擔任科學界的最高領導職務。在同時期內，牛頓繼續擔任造幣局的領導職務，工作已經沒有那幾年大規模鑄造貨幣時那樣緊張繁忙了。牛頓居住的官邸就在財政部附近，造幣局每星期隻需去一次即可。因此牛頓還能繼續做些科學工作。不過，由於主觀和客觀上的種種原因，他對科學的探索性、創造性的貢獻在倫敦時期已經中止了。但是，他那善於敏銳思考的頭腦有時也閃現出智慧的火花。例如，有一個故事說到，1697年，他出色地解答了約翰·伯努利提出的一個很難解的數學問題。他從法國的一封來信中得知瑞士數學家伯努利提出了兩個數學問題向“全球最聰明的數學家”挑戰，時過半年了還沒人能夠解決。牛頓從午後4點開始思索，到次日淩晨4時，就寫出了一篇漂亮的論文。這篇論文用匿名刊登在皇家學會的會報上，據說伯努利從這篇論文的完美性和創造性上，立刻就看出它的作者一定是牛頓。1701年，牛頓還寫過一篇熱學方麵的著作《熱的量度表》，在這篇文章中，他提出了熱物體冷卻的一種定律。此外，在牛頓擔任皇家學會會長期間，歐洲大陸的科學家常就一些科學問題征求牛頓的意見。牛頓盡力幫助解決他們提出的問題。英國皇家學會成為歐洲主要的科學機構之一。