順治八年（1651年），順治帝親政。念索尼對皇帝忠心耿耿，不畏權勢，剛正不阿，以前議索尼罪不實為由，召其還京，複世職。此後，逐漸晉至一等伯，世襲，晉升內大臣，兼議政大臣，總管內務府。
索尼複職後，順治帝對他十分寵信。順治十七年（1660年），帝下詔，命索尼上書，詳言政事。索尼應召，就時弊臚列11條，上書與順治帝，順治帝認為所舉皆為實事，應予以申禁，命照此施行。
順治十八年（1661年），順治帝病逝，遺詔以玄燁繼位，是為康熙皇帝，命索尼、蘇克薩哈、遏必隆、鼇拜為輔政四大臣，索尼列首輔，地位在諸王之上。順治帝以外姓四大臣輔政，是鑒於順治初年多爾袞輔政危及皇權之教訓。然而，索尼生怕引起諸王的不滿，在宣布遺詔時，他立即跪下，請求諸王、貝勒與他們共任國政。諸王貝勒都說：“大行皇帝深知你四大臣，所以委以重任，誰敢幹預呢？”隨後，索尼率輔臣在大行皇帝靈前盟誓：“先皇帝不以索尼、蘇克薩哈、遏必隆、鼇拜等為庸劣，遺詔寄托，保詡衝主。索尼等誓協忠誠，共生死，輔佐政務。不私親戚，不計怨仇，不聽旁人及兄弟子侄教唆之言，不求無義之富貴，不私往來諸王、貝勒等府受其饋遺，不結黨羽，不受賄賂，惟以忠心仰報先皇帝大恩。若各為身謀，有違斯誓，上天殛罰，奪算凶誅。”
輔政不久，居功自傲的鼇拜便把誓言均忘在腦後，他輕視索尼，拉攏遏必隆，排斥蘇克薩哈，結黨營私，極力想占首輔之位。索尼因年老多病，力不從心，經常對鼇拜的專橫跋扈持謹慎和回避態度，結果鼇拜的態度日漸囂張，竟然在上朝時不顧秩序趕在索尼前麵行走。
康熙四年（1665年），孝莊太皇太後為了籠絡首輔索尼，使之更好地發揮首輔的威望和作用，遏製鼇拜，特降懿旨冊立其孫女赫舍裏氏為皇後，當年便舉行了康熙皇帝的大婚禮，奉迎皇後入宮。康熙六年（1667年）正月，為了遏製鼇拜的野心和出於對目前局麵的憂慮，索尼首先提出，並與諸大臣共同奏請皇帝親政。四月，上諭表彰他的功績：“輔政大臣伯索尼，太祖高皇帝時黽勉效力，太宗文皇帝任以內外大事，悉能果斷，殫厥忠誠。世祖章皇帝時亦任以內外大事，竭忠純篤。以其勳舊忠貞，堪受重托，遺詔俾令輔政，恪遵顧命，夙夜靖共，厥績茂焉！今既染屙，且複年邁，宜特加恩寵，以示酬庸之典。”晉一等公，與前所授一等伯並世襲。索尼雖辭，下旨不允。康熙六年（1667年），康熙皇帝親政，索尼病逝。