此後，皇太極與明朝時和時戰，派小股兵力不斷騷擾明朝邊境，使得明朝為增加“遼餉”而在國內橫征暴斂，並因此而激起了明末農民大起義。這是皇太極始料未及的，得到明朝境內起義此起彼伏的消息後，皇太極竟興奮得直說：“天佑大清，天佑大清！”於是皇太極又於公元1639年發起了曆史上有名的鬆錦大戰。
錦州位於遼西，是關外明軍防禦體係中的堅強堡壘。明朝在這裏駐有大批兵力。以前雖曾放棄，後在袁崇煥取得寧遠大捷後，逐步收複。在錦州的周圍，拱衛鬆山、杏山、塔山等城，公元1639年，皇太極開始了與明軍長達兩年的對峙。清軍在強攻鬆山未果後，於公元1640年修築義州城，在那裏駐兵屯田，作為攻取錦州的前哨陣地。隨後又陸續增調人馬逼近錦州，將錦州城團團包圍起來，逼迫守衛錦州外城的蒙古軍隊於公元1641年投降，龜縮在內城裏的明軍麵臨著十分危急的形勢。崇禎帝得到前方求援的消息後，下令薊遼總督洪承疇率13萬大軍前來解錦州之圍。富有作戰經驗的洪承疇采取穩紮穩打、步步為營的策略，緩緩向錦州靠攏，但遭到崇禎的一再督促，洪承疇不得不加快進軍速度，率大軍抵達鬆山，並取得了多次勝利，奪回了錦州外城。清軍接連失利的戰報傳到了沈陽，患有重病的皇太極心急如焚，於是決定親率大軍支援前線。
皇太極的禦駕親征大大鼓舞了清軍的士氣。皇太極在仔細觀察了地形和明軍的陣勢後，首先切斷了明軍的糧餉供應，把鬆山城和城外的明軍一並包圍起來。不久明軍團軍糧匱乏而軍心動搖，許多將領都想突圍奔回寧遠，洪承疇隻得孤注一擲，下令突圍，結果遭到早有準備的清軍封堵截殺，傷亡慘重，在短短的10天內，明13萬大軍損失殆盡，被斬殺的就多達5萬餘人。洪承疇隻得率領1萬多殘兵困守鬆山城，後來洪承疇因副將夏承德降清，鬆山城破而被俘虜。經過皇太極千方百計地勸降後，洪承疇投降了清軍，錦州守將祖大壽見大勢已去也率部投降。曆時兩年多的鬆錦之戰以皇太極的大獲全勝而結束，此後，明朝精兵良將損失殆盡，再加上李自成等農民起義軍在明朝境內的一再折騰，明朝再無力量與清抗衡了，清軍入關南下並統一全國已經是水到渠成。
可正當清軍為南下滅明作著精心準備的時候，皇太極卻因為所寵愛的妃子宸妃去世，悲傷過度，再加上他的精力已經被多年操勞政務和四處征戰耗盡，這個清朝實際上的開國皇帝便在清軍入關的前一年病逝，享年51歲。