崇禎五年（1632年）六月，徐光啟被皇帝任命為禮部尚書，兼東閣大學士。東閣大學士是政府首輔，相當於宰相。當時人們把官員進入某閣當大學士叫做“入閣”，認為是相當值得羨慕的事。但徐光啟對此安之若素，絲毫沒有驕矜之情，而是依舊孜孜不倦地編撰他的大型曆書。到崇禎六年（1633年）十月底，這部大型曆書基本完成，徐光啟感到自己已年過七十，精力衰退，而且入閣後事務繁重，恐怕沒有太多精力照顧修曆局的事，便向皇帝推薦一位可靠的接班人代替自己在修曆局的工作。經過慎重考慮，徐光啟向皇帝推薦了當時在山東任職的李天經，並在奏折中稱讚李天經知識淵博，沉穩可靠，兼通天文數理，足以擔任修曆局的負責工作。
在遞上奏折八天之後，徐光啟病逝於京城。他生前主持修訂的曆書由李天經最後整理，定為四十五種一百三十七卷。這一套包括天文曆法諸方麵內容的大型曆書，因為在崇禎年間修成，故命名為《崇禎曆書》，並分五次向皇帝進呈審閱。但因為守舊派魏文魁等人的百般刁難，這部曆書在當時並未得以頒布天下使用。後來，明朝被李自成所滅，這部曆書就更顧不上刻印了。直到清朝入關之後的順治三年（1645年），由投順清朝的傳教士湯若望在原書的基礎上重新編製，由清朝公布施行，就成為當時稱為《時憲書》的新曆書，大體上仍是徐光啟的科學成果。
科學家們認為，由徐光啟主持編訂的《崇禎曆書》，是我國近三百年來天文曆法科學發展的基礎，它結束了郭守敬之後我國天文學近三百年的停滯落後狀態，複興了我國的天文學，而且培養了一大批天文學人才，為清朝天文學的發展儲備了人才。
具體來說，《崇禎曆書》的科學成就大致包括以下幾個方麵：第一，這次曆法的修訂采用了不少西方數學的新成就，把幾何學的計算係統引入天文曆法的運算，這裏包括歐洲人第穀的天文觀測數據——他被歐洲人稱為“天文學之父”，這是當時人們所使用的最為精確的天文數據。第二，引進了西方先進的天文和地學科學觀念。《崇禎曆書》引進了“地球”的概念，認為地是圓球形的，而且確立了地理經緯度的概念，這使計算日食、月食的準確度比用舊法前進了一大步。第三，曆書開始采用歐洲通行的度量單位，把周天分為360度，一日分為24小時96刻，並采用60進位製。這使東西方在立法運算上逐步靠攏，便於交流與發展。此外，《崇禎曆書》還引進了西方曆法的蒙氣差校正和黃道坐標係統等，使這部曆書在科學方法上向前跨了一大步。總的來說，《崇禎曆書》的修訂對中國天文學來說是一場深刻的變革，使中國古典式的天文學走上了與世界天文學同步發展的道路。
在修訂曆法的同時，徐光啟還進行過其他一些很有價值的科學活動。崇禎二年（1629年），他主持了一次天文大地測量，這次測量的規模比唐代一行、元代郭守敬主持的測量規模要小一些，但這是一次引用西方先進科學測量方法的實測，這就使它具有了特殊的意義。此外，徐光啟還在當時的條件下，主持繪製了一份最完備的星表和星圖，後來稱為“徐光啟星圖”，這是我國目前所見的最早包含南極天區在內的大型全天星圖。徐光啟還主持製造了多種儀器，包括當時最流行的望遠鏡、自鳴鍾等，這些都是他對我國科學發展作出的傑出貢獻！