劉備去世以後，其子劉禪繼位，改元建興。諸葛亮執掌軍國大事。時值蜀軍新敗，國弱兵疲，劉備身亡，人心恐慌。而且外有魏吳相伺，內有南中，（即今雲、貴、川交界處）叛亂，正所謂“此誠危急存亡之秋也”。諸葛亮麵臨危局，處置有方。他練士養民，不動幹戈。對內采取撫安勸降的政策，希圖和平解決南中叛亂；對外實行聯吳抗魏的方針。遣使修複吳蜀聯盟。蜀國的局勢得到了穩定，國力逐步有所回升。
建興三年（公元225年）春，諸葛亮決定南征平叛。他采取“攻心為上，攻城為下，心戰為上，兵戰為下”的方針，降服了蠻族首領孟獲，平定了南中地區，改善了民族關係。隨著吳蜀聯盟的恢複，內部統一的加強，經濟力量的發展，諸葛亮開始作北伐的準備。“軍資所出，國以富饒，乃治戎講武，以俟大舉”。
建興四年（公元226年）夏，魏帝曹丕死。秋，孫權親率大軍圍攻江夏，又遣諸葛瑾出兵襄陽。而魏新城太守孟達也有叛魏歸蜀之意。諸葛亮認為時機已到，向劉禪上“出師表”。於建興五年（公元227年）春，親率大軍進駐漢中，相機北伐。
建興六年（公元228年）春，諸葛亮不用將軍魏延奇兵出子午穀攻長安之策。命趙雲、鄧芝據其穀為疑軍，與魏軍曹真相拒。諸葛亮自率大軍出祁山，天水、南安、安定三郡響應降蜀，關中震動。後因馬謖失利於街亭而退軍。當年冬天，諸葛亮得知東吳陸遜領兵大破魏軍曹休於石亭，魏軍東下，關中虛弱後，上表說魏軍“適疲於西，又務於東，兵法乘勞，此進趨之時也”遂即率軍出散關，圍陳倉，久攻不下，糧盡而退。
建興七年（公元229年），孫權稱帝。蜀國諸臣認為蜀漢是正統，要與吳國“絕其盟好”。諸葛亮力排眾議分析得失指出：“若就其不動，而睦於我，我之北伐，無東顧之憂，河南之眾不得盡西，此之為利，亦已深矣”。於是遣使至吳慶賀並訂立攻魏盟約。由此可見，聯吳抗魏是諸葛亮一貫的指導思想。從蜀國方麵看，荊州失去後，欲取中原，隻能吳、蜀聯盟，東西並舉。當時蜀有諸葛、吳有陸遜，皆具謀略。若能聯合攻魏，且以吳軍為主力，尚有成功的希望。但一來雙方雖是盟國，卻各有猜忌疑慮。二來，諸葛亮以北伐中原為己任，而陸遜以穩保江東為其責；所以吳蜀兩國空有“共交分天下”的盟約，可從未真正進行過有統一計劃的聯合作戰。即使形成夾攻之勢，吳軍也是稍有失利便收兵罷戰。因此諸葛亮隻能以吳國作為“犄角之援”而滿足。
後來諸葛亮又幾度率軍北伐，創製了木牛流馬轉運糧草，並“分兵屯田，為久駐之基”。其間雖有取勝之役，但始終未能擊敗魏軍進入中原。建興十二年（公元234年）八月，諸葛亮積勞成疾，病逝於五丈原軍中。
對於諸葛亮的北伐，後人評論不一，有“以攻為守”之說，有“疲師勞兵”之說，都有一定的道理。簡要的說，諸葛亮的第一次北伐，準備比較充足，同時魏國曹丕剛死，人心慌亂，而且外有東吳相攻，內有孟達反叛，正是所謂“天下有變”之時，諸葛亮如能迅速進兵，與孫權、孟達相呼應，並采用魏延兵分兩路，直取長安的作戰計劃，形勢可能會有轉機。但蜀國後來的幾次北伐都不具備應有的條件，一是魏蜀實力強弱懸殊；二是蜀攻魏守，勞逸不同；三來魏國司馬懿老成持重，深諳兵法，所以諸葛亮已盡心而為，卻難以取勝。徒耗國力，無所成就，從戰略全局看，是得不償失的。明知無成功之望，仍要報“知遇之恩”，這正是諸葛亮的悲劇所在。《後出師表》是這個悲劇最清楚不過的自我解說。