北非的征服使查士丁尼一世獲得一個良好的補給基地。征服北非的戰爭，最初看來是一場非常冒險的賭博，在實際進程中卻顯得十分簡單，這個輕易得來的勝利鼓舞著查士丁尼一世。公元535年，他提出要趁勢奪回意大利和西西裏島，不久，便借口他的盟友——東哥特王國攝政王太後埃瑪拉森莎，被她的外甥——新國王提阿達哈德囚禁並殺害，而向東哥特王國宣戰。
查士丁尼一世先派遣一支3000人的軍隊侵入達爾馬提亞，以吸引東哥特人的注意力。同時派出使臣，以提供“補助金”為誘餌，誘使法蘭克人從北麵侵擾東哥特王國。在聲東擊西的策略掩護下，查士丁尼一世命令貝利薩留率領一支1．2萬人的遠征軍向西西裏島前進。貝利薩留出發時，查士丁尼一世告訴他，到達西西裏島以後，要說明隻是“路過”，說這支軍隊是假道西西裏島開往迦太基去的。如果西西裏島不準備對他進行抵抗，那麼貝利薩留就應該立即占領該島，否則他應該不動聲色，重新上船揚帆而去。查士丁尼一世的計謀又成功了，西西裏島上的各個城市把貝利薩留當成了保護者和解放者，於是拜占庭遠征軍輕而易舉地占領了西西裏島。與此同時，入侵達爾馬提亞的軍隊卻遭到慘敗，查士丁尼一世立即派出援軍，恢複北麵的進攻，繼續牽製東哥特人，使貝利薩留趁機從南麵渡海侵入意大利。公元536年5月，拜占庭軍隊攻占了那布勒斯。東哥特人為了抵抗侵略，選舉維梯基斯為國王。維梯基斯迅速結束了與法蘭克人的戰爭，並聯合法蘭克人和波斯人共同對付拜占庭帝國。但是在貝利薩留的打擊下，維梯基斯被迫投降，接著，意大利的許多城市望風而降。公元562年，拜占庭帝國確立了對意大利的統治。
在征服意大利的同時，查士丁尼一世又趁西哥特王國內亂之機，派出遠征軍占領了西班牙的東南部。這時，拜占庭帝國的領土已經包括北非、達爾馬提亞、意大利、西班牙南部、西西裏島、撒丁島、科西嘉島，再一次把地中海變為羅馬人的內湖。
在征服戰爭中，查士丁尼一世顯示了高超的謀略藝術，他總是力圖最大限度地孤立敵人，並善於利用時機發動戰爭，精心選擇戰爭借口，因此頻頻得手，終於實現了自己的目標。
查士丁尼一世在建立和鞏固政權方麵亦有很大的成就和很高的政治謀略思想。他繼承叔父查士丁的帝位後，在大力擴充軍隊，鎮壓尼卡起義的同時，以其非凡的毅力改革和加強官僚機構。為了加強拜占庭帝國的統治，他專門設立一個委員會，係統地編纂羅馬帝國的法律。公元529年編成《查士丁尼法典》十卷，以後又編成《法學彙纂》，內容包括曆代法學家對法律的解釋；《法理概要》（一譯《法學總綱》），簡明闡述了法學原理；《新法典》（一譯《法令新編》），彙集了查士丁尼一世公元534年以來頒布的法令。這些法律文獻統稱《羅馬民法彙編》（一譯《民法大全》）。它是歐洲曆史上第一部係統完備的法典，對以後歐洲各國的法律有重大影響。但就查士丁尼一世當時的意圖來說，無疑是為了加強其統治地位。在國內加強法治和對外極力擴張是他整個統禦謀略的兩個重要組成部分。查士丁尼一世不愧為繼愷撒之後，古羅馬又一位偉大的謀略家。