蔡鍔先到老師梁啟超那裏征詢他對帝製運動的看法，在得知梁啟超決意反袁後，於是便將紅顏知己小鳳仙給自己設計的金蟬脫殼計謀說了一遍，梁啟超也很讚同。隨後，梁啟超便離開北京並發表了那篇著名的文章《異哉所謂國體問題者》，而蔡鍔則故意在公開場合恥笑梁老師的迂腐錯謬，並與帝製派人物打得火熱，似乎也加入了帝製派的陣營。
對於蔡鍔的動向，袁世凱很早就派有暗探跟蹤，他對於蔡鍔的突然轉變並不敢輕易相信，反而加強了監視。數日後，暗探們聽到蔡鍔家中突然傳來激烈的吵鬧聲。原來，蔡鍔的原配夫人因蔡鍔近日一直在與小鳳仙鬼混，不過稍勸了幾句，而蔡鍔卻趁勢發作，要將夫人休掉，遣回老家。這事傳到袁世凱耳中後，他不免為之一樂。後來，蔡鍔也就趁機將夫人送回老家。
夫人離開京城後，蔡鍔更是成天與小鳳仙在一起廝混，而那些偵探們見蔡鍔已沉湎聲色，也就日漸放鬆了警惕。一日，蔡鍔攜小鳳仙前往第一舞台看戲，偵探們自然例行公事，尾隨於後。蔡、鳳二人進了包廂後，也未見什麼動靜，蔡鍔還將大衣脫下掛在衣架上，外麵的人可以看得清清楚楚。偵探們見蔡鍔的大衣掛在外麵，也就輕鬆了許多，不必時時去窺探之。戲過中場，蔡鍔突然起身前往小解，而偵探們見大衣尚未取下，於是也就不以為意。
不料戲已演完，卻始終不見蔡鍔回來，偵探們這下知道大事不好，等到他們追上小鳳仙並索問蔡鍔下落時，小鳳仙笑道：“各位大人，我乃是風塵中人，蔡將軍有何公幹，豈是我等所能問，又是我等所能得知的呢？”偵探們聽後，大呼上當，但也隻好自認倒黴。
其實，等偵探們醒悟過來的時候，蔡鍔早已登上了前往天津的火車。偵探們還在北京到處找尋的時候，蔡鍔已經在朋友的幫助下乘輪渡海，潛往日本。等到了日本後，蔡鍔才給袁世凱發電，稱自己患有喉疾，正在日本醫治雲雲。老奸巨猾的袁世凱此時哪敢相信，他隨即便命令沿海、特別是雲南和廣西的地方官員嚴加緝拿，不得讓蔡鍔潛返入境。袁世凱沒有算錯，此時的蔡鍔果然已經在前往雲南的路上，那封電報也是他托付友人在他離開日本後才拍發的。
蔡鍔到昆明後，馬上與唐繼堯揭起“護中國軍隊”大旗，並召集群眾大會，宣布雲南獨立，舉起反袁大旗。昆明的民眾得知消息後，立時歡聲雷動，並紛紛走上街頭，舉行了盛大的遊行活動。在群眾大會上，蔡鍔發表演說稱：“我們所爭取的不是個人的權力地位，而是四萬萬同胞的國格！我們與其屈膝而生，毋寧斷頭而死！”在宣布雲南獨立後，唐繼堯、蔡鍔等人隨即組建了護中國軍隊，出兵討袁。護中國軍隊當時共有三個軍，第一軍總司令蔡鍔，率軍西向四川；第二軍總司令李烈鈞，兵進廣西並直抵廣東；第三軍總司令由雲南將軍唐繼堯兼任，坐鎮雲南後方。1915年底，蔡鍔的第一軍和李烈鈞的第二軍陸續分批開拔前線，拉開了護國戰爭的序幕。
蔡鍔的第一軍共三個梯團、六個支隊（朱德當時任第六支隊長，即原來滇軍步兵第十團團長），兵力尚不足一萬，出征的時候隻有兩個月的糧餉，而且基本是步兵，隻有一個騎兵連和少量的重武器、輕重機槍。出發時，每個士兵所攜帶的子彈僅300發，炮彈更少，可謂是孤軍深入，十分悲壯。
蔡鍔所部護中國軍隊到川南作戰兩個月後，消耗甚大，而後方唐繼堯又未能及時接濟，以至於陷入了極大困境。蔡鍔曾在此期間給友人的信中說“所難者槍支破損，未能克日修理，衣服襤褸，未能換給；彈藥未能悉加補充，而餉項已罄，乞靈無效”；“自滇出發以來，僅領滇餉兩月。半年來，關於給養上後方毫無補充，以致衣不蔽體，食無宿糧，每月火食雜用，皆臨時東湊西挪，拮據度日”。
好在護國戰爭隻進行了半年，袁世凱便在內外交困中一命嗚呼，蔡鍔的“護國之舉”也就大功告成。
令人惋惜的是，就在袁世凱死去後不到半年，兩位赫赫有名的“共和偉人”便先後去世，一個是黃興，另一個則是蔡鍔。蔡鍔當時患有嚴重的喉疾，加上作戰的條件極其艱苦，“鏖戰經月，日眠食於風雨之中，出入乎生死以外”；“平均每日睡覺不到三個鍾。吃的飯是一半米一半砂硬吞”，使得病情久拖不治，日益惡化。等到護國戰爭結束後，蔡鍔旋即赴日本醫治，但為時已晚，於1916年11月8日在日本福岡病逝，年僅35歲。
“國民賴公有人格，英雄無命亦天心”，在蔡鍔病逝後，其師梁啟超十分悲痛地為自己的愛徒撰寫了這副挽聯。1917年4月12日，蔡鍔移葬故裏，國民政府在長沙嶽麓山為他舉行國葬儀式，這也是民國曆史上的“國葬第一人”。