同中國曆史上一切封建君主一樣，康熙絕不能容忍藩臣分權、中央與地方錯位。然而，藩臣分權、中央與地方錯位已成現實。
當時，平西王吳三桂、平南王尚可喜（後其子尚之信襲爵）、靖南王耿精忠號稱三藩，割據南方數省。他們擁兵自重，借口“邊疆未靖”，“要挾軍需”，致使“天下財賦半耗於三藩”；他們在滇、黔、粵、閩等三藩控製區內鑄錢煮鹽、販洋開礦、橫征暴斂，藉以擴充經濟實力。其中勢力最大的吳三桂更是在雲桂挾製督撫，四方羅致、收招人才，結黨營私，由他任命、甚至向全國選派的文官武將，吏、兵二部“不得掣肘”，稱為“西選”，以至於“西選之官幾遍天下”。
康熙熟讀經典，曆史上藩鎮分權、尾大不掉的惡果，給他留下了深刻的印象。後來他回憶這段往事時曾說：“朕以三藩俱握兵柄，恐日久滋蔓，馴致不測，故決意撤回。”
他把三藩作為亟需解決的三大心病之一，書於宮中柱上，“夙夜廑念”。康熙十二年三月，平南王尚可喜疏請歸老遼東，康熙立允，並就勢撤藩。此舉使吳、耿二王受到震動，一為掩飾，二為窺探，他們分別上疏請求撤藩。
康熙當機立斷，以“吳逆蓄謀久，不早圖之，養癰成患，何以善後？況且勢已成，撤亦反，不撤亦反，不若先發製之”，順勢準其所請，並手詔吳三桂曰：自古帝王平定天下，式賴師武臣力。及海宇寧謐，必振旅班師，休息士卒。俾封疆重臣，優遊頤養，賞延奕世，寵固河山，甚盛典也。……念王年齒已高，師徒暴露，久駐遐荒，眷懷良切。近以地方底定，故允王所請，搬移安插，……至一應安插事宜，已飭所司飭庀周詳，王到日，即有寧宇，無以為念！
康熙果斷下令三藩並撤。同年十一月二十一日，吳三桂謀反。吳三桂率主力出黔掠川，進據湖廣，陳兵長江南岸。而後上疏，企圖要挾康熙收回成命，裂土罷兵。康熙眼都不眨，下令處死了留京為質的吳三桂長子、額駙吳應雄以及孫子吳世霖，毅然部署大軍平叛。他運籌帷幄，調度全局：以湖廣為主戰場，派主力正麵設防，與吳三桂針鋒相對，並伺機迂回江西，襲取長沙，斷敵糧道；以陝、甘、川為西線，派重兵阻擊叛軍北上，並收複平涼、三邊等地；以江西、浙江為東線，分兵駐守江寧、杭州、南昌、安慶等重鎮，保江南富庶之地，阻止叛軍打通江西、浙江通道。各個戰場相互呼應，將叛軍分割開來，逐漸取得了軍事上的優勢。與此同時，康熙“剿撫並用”，大力對叛軍進行分化瓦解工作——下令“停撤平南、靖南二藩”；進而招降了隨叛的耿精忠、尚之信、王輔臣、孫延齡等；對投降的叛軍“即以保全，恩養安插”，“悉赦以往，不複究治”，徹底孤立了吳三桂。
康熙十七年三月，勢窮力竭的吳三桂稱帝衡州，八月憂病而亡。吳軍人心渙散，在清軍強大的軍事政治攻勢下，節節敗退，土崩瓦解。
康熙二十年，清軍分三路合圍雲南，十月，下昆明。三藩叛平。八年，自吳三桂扯起叛旗至此，整整八年。康熙每日三四鼓（淩晨三點左右）即起身赴乾清門禦門聽政。親自聽取前線督撫將領奏報、議政王大臣或九卿會議，親自研究前線主帥繪製的敵我雙方戰場形勢圖，決定作戰方略。“遵命者罔不摧敵，違機者罔不鈍駑”，淋漓酣暢，一氣嗬成，決戰決勝。
八年，正位。然而，當叛酋授首，凱歌高奏，群臣拜舞，請上尊號的時候，康熙卻沒有了少時那種勝利的喜悅、得意、興奮，反而品到了困惑的滋味。他對群臣、也對自己如是說：若以平三藩為“摧枯拉朽，容易成功，則辭過其實”，八年戰爭，“師旅疲於征調，被創者未起；閭閻敝於轉輸，困苦者未蘇。且因軍興不給，裁減官員俸祿及各項錢糧，並增加各項銀兩仍未複舊，每一軫念，甚歉於懷”，“君臣之間，全無功績可紀”，“上尊號一事，斷不可行”。
八年戰爭，康熙成熟了。是成熟才會困惑，還是困惑才會成熟呢？如果說，擒鼇拜是康熙親政後的第一個勝利，那麼這一勝利反映了康熙走出困惑期的成熟；如果說，平三藩是康熙親政後的第二個勝利，那麼這一勝利伴隨康熙走入成熟期的困惑。
康熙沒有料到，在他眼裏那個不堪一擊的明末弁卒，那個遭天下人唾棄、背主棄父、不忠不孝、不仁不義的貳臣吳三桂，竟仍有人企圖將其奉為反清複明的旗幟。有南明遺臣查如龍向吳三桂上血書說：“天下督撫提鎮及朝中大臣皆有此同心，待王為盟津之會。王，華人也，當年之事出於不得已，今天下之機樞在王。王若出兵以臨中原，天下回應。此千古一時也。”
而小醜一樣的吳三桂竟果然仍有如此巨大的號召力，叛旗一豎，天地傾斜，數月之間，六省皆陷，“東南西北，在在鼎沸”。原明降官降將、遺老遺少、三藩黨羽紛紛回應，加上農民流民義軍、蒙古等少數民族起事，震撼了大半個中國，差點斷送了大清王朝。
康熙沒有料到，在他眼裏奉天伐逆的正義王師，天經地義的統一聖戰，竟在山川平原、城池壁壘、陣前陣後、朝野上下，遭到了如此頑強的抗拒，以至於人心大動，多數大臣反對撤藩。