1922年，陶行知擔任中華教育改進社主任幹事，以後又與朱其慧等人發起組織了中華平民教育促進會，與朱經農合編《平民千字課》，奔走於冀、察、蘇、浙、皖、贛、豫、鄂等省，推行平民教育。1925年任《新教育評論》雜誌主編。
1927年3月15日，陶行知放棄了優厚的教授生活，謝絕了武昌高等師範（武漢大學的前身）和吉林大學校長的盛情邀請，脫去西裝革履，穿上布衣草鞋，告別城市繁榮舒適的生活，在南京北郊曉莊創辦了實驗鄉村師範學校（後改名為曉莊學校），到農村去開展鄉村教育運動。他想通過培養具有“康健的體魄，農夫的身手，科學的頭腦，藝術的興趣，改造社會的精神”的鄉村教師，以實現他的“改造一百萬個鄉村”的宏願，“為三萬萬四千萬農民燒心香”。他將“教學合一”發展為“教學做合一”，提出“生活即教育”、“社會即學校”、“教學做合一”的生活教育理論體係。這是人民大眾反帝、反封建的教育思想體係，曉莊之理論與實踐，在中國近、現代教育史上是一個偉大的創舉。
1928年在陶行知的關懷和指導下創辦了浙江湘湖師範。1929年，上海聖約翰大學授予陶行知榮譽科學博士學位。1930年4月，國民黨反動政府因懼怕曉莊學校的革命性，以“勾結叛逆，圖謀不軌”為借口，武力封閉曉莊學校。陶行知受到通緝，學生三十多人被捕，共產黨員十多人慘遭殺害。陶行知被迫臨時避難日本。
最後一百天
由於國民黨反動派阻撓和迫害，育才學校已難以在四川重慶附近生存。1946年4月，陶行知風塵仆仆來到上海，一方麵尋找新的育才學校地址，一方麵為反獨裁、爭民主，反內戰、爭和平奔走呐喊，他在三個多月內演講一百多次，並積極籌組“中國國際人權保障會”。
1946年4月21日，陶行知在育才中學講演《小學教師與民主運動》，24日，在儲能中學召開的上海教育界歡迎會上演講。在大任小學、聖約翰大學、大同中學、滬江大學……到處都留下了陶行知的身影。
6月23日，上海各界爭取和平反對內戰代表團赴京請願，陶行知在北站五萬人歡送大會上發表演講。陶行知大聲呼籲：“八天的和平太短了，我們需要永久的和平！假裝的民主太醜了，我們需要真正的民主！”
6月25日，陶行知在國際飯店代表54個人民團體舉行外國記者招待會上，要求美軍立即撤退。
6月29日，陶行知與郭沫若、沈鈞儒等發起《致美國人民書》。
民主戰士李公樸、聞一多遭國民黨特務暗殺後，陶行知被列為黑名單的第三名。陶行知一麵作好了“我等著第三槍”的犧牲準備，一麵繼續堅持鬥爭，視死如歸，始終站在民主運動的最前列。他寫信激勵育才師生為民主鬥爭“再接再厲，前仆後繼，屢敗屢戰，以底於成。”終因“勞累過度，健康過虧，刺激過深”，於1946年7月25日患腦溢血逝世，享年五十五歲。陶行知逝世後，周恩來同誌向黨中央發出電報，指出：“十年來，陶先生一直跟著毛澤東同誌為代表的黨的正確路線走，是一個無保留追隨黨的黨外布爾什維克。”8月11日，陶行知的靈柩由全國53個人民團體公葬於南京曉莊勞山之麓。
陶行知的一生是在人民塗炭、國家多難、民族危急之秋度過的。他以“捧著一顆心來，不帶半根草去”的赤子之忱，與勞苦大眾休戚與共，與共產黨人親密無間，為人民革命教育事業，為中國的民族解放和民主鬥爭事業鞠躬盡瘁，奮鬥終生，做出了不可磨滅的貢獻。他是最早關心農民問題而又深入農村躬行實踐的人，是知識分子最早和勞動人民相結合的先驅之一。他教育師生要“千教萬教教人求真，千學萬學學做真人”。他的名字由“知行”顛倒為“行知”進而創造了（行知行）的簽名，標誌他從篤信王陽明的“知是行之始，行是知之成”的唯心論，轉變為確信辯證唯物論。他自己的一生，正是不斷追求真理做真人的典範。他學識淵博，勇於實踐，善於從中國的國情出發，創造性地開展各個時期的革命教育工作，百折不撓“為中國教育尋覓曙光”，在教育理論及實踐經驗方麵，為我們留下了寶貴的遺產。他才華橫溢，善於用工農大眾易懂的詩歌形式和語言，抒發勞動人民的心聲，表達自己的思想，世稱大眾詩人。陶行知一生的思想與實踐，為我們留下了一座豐富的“礦藏”，有待今人去開發、利用，為建設具有中國特色的社會主義服務，使中華大放光明於世界。