正當楊秀峰在冀西開展遊擊戰爭轟轟烈烈之時，1938年5月，根據黨中央的指示，楊秀峰以冀西民軍司令的身份，借募集棉花、棉衣為名來到冀南。蔣介石改組河北省政府任命鹿鍾麟為河北省主席，也把楊秀峰列為委員之一，楊秀峰便有了合法職務和公開身份。
根據中共中央開展平原遊擊戰爭的指示，徐向前率129師主力從太行山到達冀南平原，使冀南的抗日形勢得到迅速發展。隨著冀南根據地的開辟，各地政權急需統一領導。鑒於楊秀峰的身份和影響，中共中央北方局決定派他去冀南幫助開展建政工作，擔任冀南行署主任，建立冀南統一的行政領導，進一步發展抗日民族統一戰線。
楊秀峰率領冀南軍區，全力配合八路軍前方作戰，他領導群眾破路攻城，奪寨拆堡，空舍清野，征集救國公糧，動員軍裝鞋襪，組織自衛隊積極支前。部隊打到哪裏，後勤保障工作就跟到哪裏。他以行署主任的身份頒布破路訓令，發動群眾和軍隊把所有大車路一律挖成深溝，掘出之土培於溝上兩岸，既能阻撓敵人機動車輛的竄犯，又便於我軍民利用深溝與敵周旋，群眾稱之為平原地區的“人造山川”，對八路軍堅持敵後鬥爭起了重要作用。
冀南行政主任公署將冀南50多縣劃分為5個專區，行署成立不久，國民黨冀察戰區司令長官兼河北省政府主席鹿鍾麟，在蔣介石的授意下借機尋事，與共產黨在冀南地區爭奪地盤。鹿鍾麟公然宣布取消我冀南行署，進而提出撤換縣長，解散所有抗日人民團體，甚至縱容他的屬下提出“驅逐八路”的反動口號。接著，冀察戰區副司令長官兼察哈爾省政府主席石友三、河北民軍司令張蔭梧也不斷尋釁，製造摩擦。
麵對這種複雜情況，楊秀峰在駐冀南八路軍129師副師長徐向前直接指導下，貫徹黨的統一戰線政策，堅持獨立自主，同國民黨進行針鋒相對的鬥爭。楊秀峰當麵警告鹿鍾麟：“行署是老百姓自己組織起來抗日的，你無權撤銷，你撤銷了它，老百姓就要起來反對你。”又說：“民眾抗日打開了那麼大的局麵，怎麼可以把他們自己組織起來打鬼子的團體解散呢？”
在八路軍129師的軍事壓力和根據地人民群眾的強烈反對下，終於挫敗了國民黨頑固派的陰謀。蔣介石不甘心失敗，又委派龐炳勳接任河北省政府主席。楊秀峰在冀南參議會上提出著名的“擁朱拒龐”議案，要求任命第二戰區副司令長官朱德為河北省政府主席。這個議案，得到冀南各界人士的普遍響應，掀起了聲勢浩大的“擁朱拒龐”鬥爭。
楊秀峰堅持統戰工作有理有節，重大原則問題絕不妥協，他經常麵晤石友三、張蔭梧，以淵博的知識和深厚的文化素養，談古喻今，縱論時勢，對他們曉之以理，動之以情，規勸他們停止摩擦，一致對外，全力抗日。同時正告石友三要站穩腳跟，顧全抗日大局，當心失去自己賴以生存的根基而自取滅亡。楊秀峰既堅持原則，又十分注意鬥爭策略，工作有聲有色，表現了高超的鬥爭藝術。
沒有知識分子的參加，革命的勝利是不可能的。楊秀峰出身知識分子，他十分重視和善於團結、吸收知識分子參加抗戰，冀南教育界的著名人士有不少就是在他直接幫助下積極投身抗日的。通過他們又團結、吸引了一大批青年知識分子參加抗日隊伍。在黨的政策感召和楊秀峰人格魅力的吸引下，許多有知識、有才華的青年相繼來到抗日根據地，成為了重要的革命力量。
為了訓練知識分子和為根據地培養幹部，經中共中央北方局批準，於1938年8月成立抗戰學院，任命楊秀峰為院長。楊秀峰自己是一位革命者，又是一位知識分子，早年就是“紅色教授”，在辦學與課程設置上頗有獨到之處，他的講課特長在這裏又派上了用場，他親自講授辯證唯物論等課程。他是革命知識分子的典範，對黨的知識分子政策有著更深刻、更細膩的理解，許多青年知識分子對這一點都感受極深。他作為抗日學院院長，那種惜賢納士的誠懇態度使知識分子深受感動。除了在工作上給青年知識分子適當安排外，楊秀峰還專門指示要安排好他們的生活。學院辦了兩期，每期3個月，共訓練了2700餘人。這些學員畢業後充實到根據地黨、政、軍和群眾團體各部門，成為抗日的骨幹力量。