1931年“9·18事變”後，日軍在4個月內占領了東北全境。在國家民族危亡的關鍵時刻，鄧寶珊以強烈的愛國熱忱和敏銳的政治眼光、消極敷衍蔣介石堵截紅軍的命令。1935年至1936年，他任新編第1軍軍長，當紅二十五軍徐海東部、中央紅軍和紅二、四方麵軍途經隴南、隴東時，他命令部隊或不出駐地，或借口撤退，或佯裝不知，堅持不與北上抗日的紅軍發生摩擦。他在蘭州主持甘寧青軍事並參與甘肅省政，反對蔣介石“攘外必先安內”的反動政策，讚同中國共產黨“停止內戰，一致抗日”的主張，同共產黨員和進步人士密切來往。他給謝子長、劉誌丹資助過槍支彈藥，與中國共產黨駐蘭州代表謝覺哉等人來往甚密，支持八路軍駐蘭州辦事處的工作。謝覺哉曾稱讚說：“鄧寶珊是甘肅軍政界最有思想、有遠大眼光的人。”
1937年盧溝橋事變後，日軍占領平津後繼續西進，國民黨軍隊在察哈爾、綏遠、山西戰場節節失利，向晉、陝、綏邊界地區的高山地帶潰退，榆林成為阻止日軍西進的重要屏障。鄧寶珊主動請纓，接連數次電告國民政府軍事委員會，要求奔赴抗日前線。抗戰期間，鄧寶珊在送女兒上大學時所作的壯行詞中，曾這樣寫道：
秋風到邊關，秋涼撲人麵。
把酒唱驪歌，目送南歸雁。
誌切複國仇，勒馬趨前線。
揮戈搗黃龍，莫負男兒願。
1937年10月，蔣介石任命鄧寶珊為第21軍團軍團長，坐鎮榆林。在此期間，鄧寶珊堅持以抗日大局為重，團結國民黨駐榆林地方部隊，與陝甘寧邊區建立了長期的睦鄰友好關係。
鄧寶珊抵達榆林後，首先做好榆林地方部隊第86師師長高雙成的工作，為打消高雙成對陝甘寧邊區的疑懼，對其循循善誘、悉心開導。鄧寶珊稱，共產黨提出的抗日民族統一戰線得到了全國人民的擁護，在日本帝國主義的入侵下，中華民族處在危急關頭，國共合作、團結抗日，這是大勢所趨。隻有國共合作，才能挽救危亡。聽了鄧寶珊語重心長的分析，高雙成表示完全同意鄧的見解，在促進國共合作方麵達成共識。
1938年夏天以後，鄧寶珊被任命為晉陝綏邊區總司令，高雙成升任第22軍軍長。倆人了解日益加深，決心以抗日大義為重，共赴國難。1943年元旦，鄧寶珊在《陝北日報》上發表“告陝北軍民書”中寫道：“尤其是陝北，地方瘠苦，軍民交困，這是人所盡知的。但是我們為了挽救民族的危亡，便須咬緊牙關，共撐到底。我常以‘作有力的忍耐’勉勵陝北軍民同胞，今天在民國32年元旦之始，我仍願陝北全體軍民同胞共同作強有力的忍耐，而一致振奮，以求抗戰最後之勝利。”在共同的抗日鬥爭中，鄧寶珊對高雙成謙遜有禮，高雙成則對鄧寶珊尊重信賴。榆林國民黨特務和一些居心叵測的其他分子也常常想在鄧、高之間挑起不和，卻均未奏效。鄧與高的團結，消除了派係紛雜的駐榆林國民黨部隊的摩擦，這是榆林地區軍事情勢得以穩定的基本因素。1945年1月，高雙成因病去世後，鄧寶珊親自為高雙成主持喪事。