地皇三年（公元22年），綠林山一帶疫病流行，起義軍死亡很多，不得不分兵兩路，向其它地區轉移。一路由王常、成丹率領，西入南郡，稱為“下江兵”；一路由王匡、王鳳、馬武、朱鮪、張？等率領，北進南陽，稱為“新市兵”。同年七月，王匡等率起義軍進攻隋縣（今湖北隋縣），平林（今湖北隋縣北）人陳牧、廖湛等率千餘人響應，稱為“平林兵”。
荊州起義軍不斷發展壯大，新莽政權搖搖欲墜，一些貴族豪富無不為之震動。他們為了維護自己的政治、經濟利益，紛紛打出反莽的旗號，加入起義軍。如西漢宗室劉玄，在陳牧起義後，即加入了平林軍。另一宗室劉績、劉秀兄弟，則聚族人七八千人，起兵於舂陵（今湖北棗陽南），稱為“舂陵兵”，並與新市兵、平林兵聯合反莽。
與南方綠林起義幾乎同時，另一支義軍勁旅赤眉軍，正在東部地區打擊敵人。天鳳五年（公元18年），琅琊（今山東諸城）人樊崇，在莒縣（今山東莒縣）聚眾百餘人起義。這一年，青、徐地區正鬧饑荒，貧苦農民紛紛起義響應。一年之間，隊伍發展到一萬餘人。當時，東莞（今山東沂水）人逄安、東海（今山東郯城）人徐宣、謝祿、楊音等，也同時起義，共有數百人，並與樊崇會合，壯大了樊崇領導的起義力量。他們提出“殺人者死，傷人償命”的口號，彼此“以言辭為約束”，共同遵守義軍的紀律。他們沒有文書、旌旗、部曲、號令的設置。在義軍內部，首領被尊稱為“三老”，其次為“從事”，再次稱“卒史”，相互間稱“巨人”，體現了義軍平等的關係。這支由貧苦農民組成的起義軍，與南方的綠林軍遙相呼應，成為當時反莽的兩支主要的農民軍。
樊崇與逄安等會合之後，他們聯合攻打莒縣未下，便向莒縣東北進擊，轉戰姑幕（今山東安丘南）一帶，擊敗王莽軍探湯侯田況，共殲敵一萬餘人。之後，他們北入青州，又回師泰山。義軍所到之處，打擊豪富，開倉賑濟，深得饑民擁護。
起義軍的聲勢，震動了新莽集團。地皇二年（公元21年），王莽派太師景尚、更始將軍護軍王黨率軍鎮壓。官軍沿途燒殺擄掠，各地人民無不遭殃。第二年，樊崇再次擊敗王莽軍，殺死其統帥景尚，取得又一次的勝利。
地皇三年（公元22年）四月，王莽在損兵折將之後，又派太師王匡（與綠林軍王匡同名）、更始將軍廉丹將兵十餘萬人，氣勢洶洶地撲向東平（今山東東平東）一帶。樊崇聞訊，準備迎戰。為了與王莽軍相區別，義軍用朱紅塗眉，因此被稱為“赤眉軍”。王莽軍所過燒殺搶掠，無惡不作，當時流傳一首民謠，表達了人民對官軍的痛恨：“寧逢赤眉，不逢太師；太師尚可，更始殺我！”
王匡和廉丹到達東平後，正值索盧恢在無鹽（今山東東平東南）起兵，以響應樊崇領導的赤眉軍。這年冬天，王匡和廉丹先攻取無鹽，殺害起義人民一萬多人。
當時赤眉軍董憲等數萬人，正駐紮在梁郡（郡治今河南商丘南），王匡及廉丹乘勝引兵進擊，雙方大戰於成昌（今山東東平東南）。結果官軍大敗，士卒死一萬餘人。王匡戰敗後逃走，廉丹及校尉汝雲、王隆等二十餘人被殺。赤眉軍取得這一輝煌的戰果，沉重地打擊了王莽在東部的統治。王莽又派國將哀章率軍與王匡餘部彙合，妄圖繼續鎮壓赤眉軍。但是官軍數戰不利，已經無法挽回敗局。於是，樊崇率赤眉軍十餘萬人，還軍圍攻莒縣。又轉戰東海、楚、沛、汝南、潁川、陳留、魯城、濮陽等地。最後，赤眉軍發展成數十萬人的隊伍，並控製包括今山東、江蘇、安徽、河南的一部分地區。這對馳騁中原的綠林軍，在客觀上無疑是有力的支持。
綠林軍分兵轉移後，不久又彙合，並與舂陵兵聯合反莽。地皇三年（公元22年），新市兵、平林兵與舂陵兵西擊長聚，攻破唐子鄉（今湖北棗陽北），殺湖陽（今河南新野東南）尉，又乘虛攻取棘陽（今河南南陽市南）。接著，劉績、劉秀率軍北上，準備進攻宛（今河南南陽市），途中與王莽軍甄阜、梁丘賜相遇，兩軍戰於小長安聚（今河南南陽市南），結果兵敗被迫退守棘陽。甄阜、梁丘賜引十萬精兵乘勝追擊，將輜重留在藍鄉，企圖將起義軍消滅於？水（今河南泌陽縣境內）一帶。
更始元年（公元23年）正月，義軍夜襲藍鄉，繳獲官軍全部輜重之後，舂陵兵與下江兵遂發起攻擊。他們斬殺甄阜和梁丘賜，殲滅官軍兩萬餘人。這時，王莽軍嚴尤、陳茂見主力軍大敗，準備率軍退至宛城據守，卻在？陽（今河南新野北）與劉績、劉秀發生激戰。嚴尤、陳茂戰敗，起義軍遂進圍宛城。
同年二月，起義軍擁立劉玄為帝，改年號為“更始”，以王匡為定國上公，王鳳為成國上公，朱鮪為大司馬，劉績為大司徒，陳牧為大司空，其餘將領為九卿將軍。當時，南陽豪強所支持的劉績沒有取得政權，並在擁立問題上反對劉玄稱帝，這就在更始政權內部埋下了不和的種子。
更始政權建立後，義軍士氣更加高漲。他們分兵兩路：以主力進攻宛城，以便西進關中；又派王鳳、王常、劉秀北上，於三月間攻占昆陽（今河南葉縣）、定陵（今河南舞陽東北）、郾（今河南郾城南），繳獲許多物資和糧食，支援圍攻宛的主力。
王莽得知甄阜、梁丘賜被殺，更始政權建立，更加慌成一團。這年五月，他派大司徒王尋、大司空王邑到洛陽，調發州郡精兵四十二萬人，南出潁川（今河南禹縣）與嚴尤、陳茂的餘部彙合，妄圖一舉消滅起義軍。他們首先縱兵包圍昆陽城，一場決定性的戰役開始了。
當時，昆陽城中的義軍隻有八九千人，雙方力量對比非常懸殊。麵對占壓倒優勢的王莽軍，起義軍決定由王鳳、王常守城，派劉秀、宗佻和李軼等十三人，乘黑夜自南門突圍出城，到郾和定陵調發援軍。
王莽軍仗著優勢兵力，將昆陽圍成數十重。他們挖掘地道，使用衝車、樓車攻城，對昆陽發起猛烈攻擊。但是義軍堅守城中，官軍久攻不破。
同年六月，劉秀發郾和定陵的援軍趕到，並親率步騎千餘為前鋒，在距離官軍四、五裏遠的地方擺下陣勢。王尋、王邑派數千人迎戰，都被義軍擊敗。
義軍初戰告捷，愈戰愈勇，士氣更加旺盛。於是，劉秀組成敢死隊三千人，從昆陽城西突擊敵人中軍兵營。這是王莽軍指揮機關所在地。義軍出其不意，攻其不備，打得官軍措手不及，王尋、王邑親自率軍萬餘人迎戰，命令其餘各部堅守陣地，不得隨便行動。但是王尋、王邑出師不利，軍陣大亂，義軍乘勢猛打猛衝，銳不可當，遂將王尋殺於亂陣之中。
昆陽守軍聞訊，擂鼓呐喊，奮勇地殺出城外。兩支義軍裏應外合，殺聲震天動地，官軍丟盔棄甲，潰不成軍，被殺者不計其數。又逢風雨大作，消水暴漲，奪路逃命的官軍，紛紛跳入消水，溺死者數以萬計。王邑、嚴尤、陳茂等人，渡消水逃走，遺棄輜重無數。
昆陽大戰給予王莽致命的打擊，各地起義浪潮更加高漲，新莽垮台指日可待。與此同時，劉績和劉秀在攻宛及昆陽大戰中，戰功卓著，威名益盛，他們與更始政權的矛盾也隨之加深。結果在昆陽戰後，劉績及其部將劉稷，遂在宛同時被殺。劉秀因一時無力反抗，隻好暫時隱忍，並親自從父城趕赴宛城，向劉玄表示“謝罪”。
昆陽大戰之後，綠林軍兵分兩路：一路由王匡率軍北上進攻洛陽；一路由申屠建、李鬆率軍西進長安。這年九月，西進的綠林軍破武關，從宣平門攻入長安城，得到城中人民的響應。王莽躲入未央宮漸台，被商人杜吳殺死，至此新莽政權宣告垮台。