1451年8月，哥倫布出生於意大利熱那亞市的一個織匠家庭。在中世紀手工業者家庭裏，具有勞動能力的家庭成員都要參加勞動。所以，全家人都在為生活不停地勞作著。雖然家裏很窮，父親仍勉強供哥倫布去學校念書，但終因家境困難，被迫輟學。此後，他自修了地理、海洋、天文等方麵的知識。
哥倫布自幼酷愛航海冒險，15歲就跟隨貨船在地中海上航行。小時候，他不僅迷戀大海和船隻，還著迷於父親書櫃裏的藏書。有一天，哥倫布在父親的書櫃裏無意中找到了《馬可·波羅遊記》，便對它愛不釋手。《馬可·波羅遊記》中對富庶東方的描述，對他產生了很大的吸引力。年輕的時候，哥倫布接受了當時比較流行的地圓學說，認為從歐洲向西航行可以直達傳說中遍地是黃金、白銀和香料的中國和印度。於是，哥倫布製訂了自己的航海計劃。中世紀的歐洲，不具備完備的遠洋航海知識和物質條件，因此，哥倫布的冒險計劃遭到了葡萄牙國王的拒絕，於是他來到了西班牙，西班牙女王伊莎貝拉最終支持了他的計劃。
1492年8月3日，哥倫布率領由三艘船組成的船隊從西班牙的巴羅斯港出發，開始了人類曆史上首次橫渡大西洋的壯舉。探險隊員共87人，進人大西洋陌生的海域後，船隊一直向西航行，30多天後到達現在美洲的巴哈馬群島。哥倫布以為自己到達了印度，就把發現的島嶼群稱為西印度群島，並把當地的居民叫做印第安人，意即印度人。12月25日聖誕節那天，大船“聖瑪麗號”在海地島北岸觸礁沉沒，除39人自願留在島上建立納維達德據點外，哥倫布率領其他人分乘兩隻小船回國。
1493年3月15日，哥倫布在經過240天的遠航探險後，回到了巴羅斯港，消息轟動了西班牙乃至整個歐洲。慶祝哥倫布凱旋的遊行隊伍威風凜凜，10名赤體文身的印第安人走在最前麵，哥倫布本人則騎馬在後，展示了他從美洲帶回來的金銀珠寶、珍禽異獸。王室用上賓之禮接待了他。女王多次向他致意，並賜給他一件海軍元帥戰袍。1493年5月29日，西班牙國王頒布命令，授予哥倫布陸地海軍司令、欽差和總督的頭銜，並且頒發了授銜證書。
此後，哥倫布又分別於1493年、1498年、1502年進行了三次遠航，其中以第二次遠航規模最大，但這三次航行都僅僅是擴大了對美洲大陸的探索範圍，卻始終沒能找到印度和中國。在完成第四次航行回到西班牙之後不久，哥倫布就身染重病，臥床不起，於1506年5月20日病逝於法拉多利城。一直到死，哥倫布一直固執地認為他到達的是印度。後來，一個名叫亞美利哥的意大利人發現哥倫布到達的這些地方是一個不為人知的新大陸，這塊新大陸就以亞美利哥的名字命名，也就是現在的美洲大陸。