這次黃巾起義在戰略部署方麵，張角吸取了以往起義被統治者各個擊破的教訓，采取了“內外俱起”、“八州並發”的計劃，即在京師洛陽內外同時起事，在地方各州一起暴動。在作戰行動方麵，各路義軍雖缺乏周密的協同配合，但是從其活動形式看，起義軍顯然是以洛陽為主要進攻目標的，即自東、南、北三個方向包圍威脅洛陽。
當時確定甲子歲三月五日在洛陽和各州同時起義。可是正當起義即將發動的關鍵時刻，太平道內部卻出了叛徒，張角的弟子，濟南人唐周向朝廷上書告密，使得起義計劃全部泄露。東漢王朝聞報後，即行嚴厲鎮壓，收捕起義領袖。馬元義被捕，慘遭車裂。洛陽百姓和太平道徒被殺的達千餘人。這一突然變故打亂了起義部署，張角為了扭轉被動不利局麵，當機立斷，決定提前舉行起義，星夜派人通告各方同時行動，並規定起義軍以黃巾纏頭為標誌。曆史上著名的黃巾起義正式爆發。
黃巾起義爆發後，聲勢十分浩大，史稱“旬日之間，天下響應，京師震動”。黃巾軍主力分布在三個地區：義軍首領張角自稱“天公將軍”，他的弟弟張寶號稱“地公將軍”，張梁自稱“人公將軍”，他們率領義軍主力，活躍於冀州地區，在北方形成革命中心。張曼成自稱“神上使”，帶領黃巾軍戰鬥在南陽地區，攻克了郡城，殺太守褚貢，形成南方地區的起義中心。波才、彭脫等人率部轉戰於潁川、汝南（郡治在今河南平輿北）、陳國（郡治在今河南淮陽）一帶，成為東方地區的革命主力。各路黃巾軍所到之處，攻城奪邑、焚燒官府，掃蕩豪強地主塢堡，取得了很大勝利，給東漢王朝的統治秩序以沉重的打擊。
與此同時，在黃巾軍的鼓舞下，各地還出現了許多獨立的農民武裝。他們有的打著黃巾軍的旗幟，有的自立名號。如天師道首領張修在巴郡起義，被統治階級誣稱為“米賊”。在冀州一帶，分散的農民軍更是不可勝數。先零羌、湟中義從胡、武陵蠻等少數民族也紛紛起義，同漢族人民共同彙合成反抗封建統治的洪流。
江山不穩，靈帝也顧不上跑驢玩狗，和後宮美人們鬼混了，慌忙召開禦前會議，與群臣商議對策。並下令州郡修理兵器，加固城防，派何進率左右羽林和五校尉營鎮守洛陽，在洛陽附近增置八關都尉。又派遣皇甫嵩、朱儁、盧植等調集各地精兵，進剿黃巾軍。並解除黨錮，赦免“黨人”，緩和統治階級內部矛盾。各地豪強地主也紛紛起兵，配合官軍鎮壓起義，其中著名的有袁紹、袁術、公孫瓚、曹操、孫堅、劉備等。
當時，活動於潁川一帶的波才起義軍對洛陽構成直接的威脅，所以漢廷委派左中郎將皇甫嵩、右中郎將朱儁統率主力投入這一戰場。對於起義中心地區的河北一帶，則任北中郎將盧植率北軍五校尉和當地郡國兵前往鎮壓。對於南陽地區的張曼成部義軍，則加強防禦，暫取守勢。東漢統治者實施這種先防後剿、攻守兼備、重點進攻、各個擊破的戰略方針，表明他們具有老練的統治經驗和軍事素質，是黃巾起義軍所麵臨的一夥凶狠狡猾的敵人。
這年四月，黃巾起義軍和東漢王朝軍隊的戰略決戰首先在潁川一帶展開。潁川黃巾軍波才部擊敗朱儁的進攻，並乘勝圍攻皇甫嵩於長社（今河南長葛東），形勢對義軍有利。但遺憾的是，波才軍缺乏軍事經驗，依草結營，戒備不嚴，結果反被皇甫嵩深夜縱火燒營，實施突襲，造成起義軍的慘重損失。皇甫嵩會合朱儁、曹操兩部漢軍，乘機進擊，大敗波才軍，殘殺起義將士數萬人。破潁川義軍後，官軍乘勝進攻汝南、陳國義軍。不久，波才義軍餘部在陽翟（今河南禹州），彭脫義軍在西華（今河南西華南）遭鎮壓，歸於失敗。
潁川、汝南黃巾軍的失敗，使東漢朝廷擺脫了京師之危，得以騰出力量來對付其他地區的起義軍。至此，雙方的戰略地位發生了變化，東漢朝廷已占據了主動和優勢。
東漢王朝旋即將皇甫嵩調赴東線，鎮壓東郡卜已黃巾軍；調朱儁開赴南陽，鎮壓張曼成義軍。皇甫嵩進攻很順手，倉亭一役，就將卜已起義軍殘暴地鎮壓下去。於是，南陽一帶成為雙方第二個戰略會戰的場所了。
在南陽，黃巾軍張曼成部自三月開始，即以重兵圍攻宛城，遇到南陽太守秦頡的頑固抵抗，雙方相持百餘日，義軍師疲。六月，張曼成戰死，義軍推舉趙弘為統帥，繼續鬥爭，終於攻克宛城，並把部隊發展到十餘萬人。可就在這時，朱儁率領漢軍主力進抵宛城一線，會同荊州、南陽地區的地方武裝圍攻宛城。從六月到八月，黃巾軍經過頑強奮戰，多次挫敗官軍的攻勢，守住了宛城。可是黃巾軍未能乘勝出擊，擴大戰果，使得朱儁能夠重新集結力量，繼續進攻。不久，趙弘戰死，韓忠繼為黃巾軍統帥，又與漢軍相持了一段時間。朱儁鎮壓農民起義很有一套手段，他見強攻不易奏效，這時便偽裝撤圍，暗布伏兵，伺機進擊。