劉備與徐州刺史陶謙是故交。曹操又一口咬定陶謙是殺父的仇人，還親領大軍攻打徐州，把徐州地麵上的彭城、傅陽、取慮、雎陵、夏丘等五個城邑殺得雞犬不留。徐州保衛戰結束之後不久，陶謙就一病不起，臨死之前把徐州托付給了劉備。後來，呂布陰謀奪取徐州，與袁術夾攻劉備，迫使他投奔曹操。曹操也不計前嫌，以漢獻帝的名義任命他為豫州牧。漢獻帝也很喜歡他，又拜他為左將軍、宜城亭侯。
從表麵上看，劉備好像是曹操著意栽培的同黨；但暗地裏曹操卻在防備著他，他派人暗中監視劉備。劉備深知曹操的性格喜怒無常，為了避免災禍，他隻是在自己園子裏種菜澆水。這些行為迷惑了曹操，曹操見劉備沒有什麼可疑之處，也就漸漸放下心來。
與曹操不同，劉備是一個很看重道德的忠義之士，如果曹操是一個情操高尚的領袖，劉備一定以自己的真誠與他肝膽相照，成為他的盟友，就像劉備當年成為孔融和陶謙的好朋友一樣。然而，曹操並不是一個真誠和高尚的人。他滿腦子想的，不是如何去做一個合格的丞相，而是如何利用自己的權勢去謀取個人的利益。所以，曆史上評價曹操的時候，總是說他“名為漢相，實為漢賊”。因此，當董承等人把血詔出示給劉備觀看的時候，劉備立即表示願意加入反曹的同盟。這就是曆史上著名的“衣帶詔”事件。也是漢獻帝劉協試圖收回皇權所做的一次努力，是他對命運所做的一次抗爭。但不幸的是，他失敗了。
沒多久，曹操邀請劉備去喝酒。兩個人一麵喝酒，一麵有說有笑，談得很融洽。他們談著談著，很自然地談到天下大事上來了。曹操拿起酒杯，說：“您看現在那麼多人在爭奪天下。有幾個算得上英雄呢？”劉備謙虛地說：“我說不上來。”曹操麵露笑容，從容地對劉備說：“依我看，當代的天下英雄，隻有將軍和我曹操兩個人。像袁紹這號人，算不上什麼。”劉備為了跟董承同謀的事，心裏正在七上八下，聽到曹操這句話，大吃一驚，身子打了一個寒戰，連手裏的筷子都掉了下來。
就在這節骨眼上，天邊閃過一道電光，接著就響起一聲響雷，劉備一麵低下身子拾筷子，一麵說：“聖人說：‘迅雷和暴風，能使人改變臉色’。真是這樣。”就這樣，劉備總算把驚慌的神情掩飾過去．沒讓曹操看出破綻。
喝完酒出來，劉備再三琢磨曹操的話，覺得曹操把他看作唯一的敵手，將來不會輕易放過他。此後，劉備一麵和董承他們聯絡共同設法除掉曹操；一麵找機會離開許都。
湊巧，袁紹派他兒子到青州去接應袁術，要通過徐州。曹操認為劉備熟悉那一帶的情況，就派遣劉備與朱錄去截擊袁術，曹操的謀士郭嘉等聽到曹操放走劉備，趕快去找曹操，說：“劉備有野心，不能放他走呀！”經郭嘉一提醒，曹操也有些懊悔了，馬上派人去追隨，但為時已晚，劉備已經帶著關羽、張飛等人走遠了。
劉備打敗了袁術，奪取了徐州，殺死徐州刺史車胄，他留關羽鎮守下邳，代理下邳郡太守，自己回到小沛，決定不回許都去了。徐州本來是劉備做過刺史的地方，附近的郡縣都響應他，劉備因此擁有了數萬士兵，他還積極派使者與袁紹聯係會師。曹操派遣司空長史劉岱和中郎將王忠率軍進攻劉備，劉岱等失利，劉備對劉岱等人說：“像你們這樣的，來上一百個，也不能把我怎麼樣；如果曹公親自來，勝負就難以預料了。”
就在劉備在徐州宣布反曹的第二年春節，有人向曹操告發了漢獻帝密令董承誅殺曹操的事，曹操殺死了董承和參與此事的侍郎王子服、長水校尉種輯、議郎吳碩、昭信將軍吳子蘭，並將他們的三族全部誅滅。如此一來，反曹同盟之中，隻有劉備和西涼太守馬騰幸免於難。
接著，怒氣衝衝的曹操手持寶劍，率領武士入宮，當著漢獻帝的麵，用白練勒死了漢獻帝鍾愛的董貴人。董貴人是董承的妹妹，當時懷有五個月身孕，盡管獻帝極力保護，最後也未能幸免。曹操又借此殺了一大批忠於獻帝的臣子，朝廷上下安排的都是他的親信。
董貴人被曹操害死後，伏皇後內心不安，她寫信給她的哥哥伏完，曆數曹操罪惡，請伏完尋找機會除掉曹操。公元214年，伏皇後給他哥哥伏完的信被伏家的一個仆人偷偷地獻給曹操。曹操勃然大怒，進宮脅迫獻帝廢去伏皇後。獻帝猶豫不忍。曹操不等獻帝許可，便讓尚書令華歆起草廢後的詔書，逼獻帝蓋印。伏皇後得到詔書，正想搬出後宮，忽然聽到外麵人聲嘈雜，原來是華歆帶人來搜捕皇後。伏皇後嚇得躲進宮中的夾牆裏，被華歆發現。華歆揪住伏皇後的頭發，將她拖到外殿。獻帝正在外殿和禦史大夫郗慮坐著，見伏皇後披頭散發，赤著雙腳，情形十分悲慘，不禁淚流滿麵。伏皇後對獻帝哭泣說：“真的就不能活命了嗎？”獻帝歎了一口氣，說：“我也不知道自己能活到哪一天！”華歆不由分說，將伏皇後拉走，關在監獄裏，幽閉而死。伏皇後生的兩個兒子被毒死，伏氏家族受株連被處死的有一百多人。公元215年農曆正月，曹操立他的第二個女兒曹節為皇後。