董卓的暴行引起了全國官民的一致憤慨，天下群雄並起，討伐董卓。董卓認為隻要弘農王劉辯還活著，就給天下人留下一線希望。於是，董卓把劉辯安置在內宮閣中，派郎中令李儒給他送去毒酒。18歲的劉辯萬般無奈，隻得與夫人唐姬以及宮女們灑淚訣別，大放悲歌道：天道易兮我何艱！棄萬乘兮退守藩。逆臣見迫兮命不延，逝將去汝兮適幽玄。遂悲憤地飲下毒酒。
董卓多行不義，積怨甚多，許多人都在尋找機會除掉他。他自己也深知不得人心，時刻警惕防範，加上他的義子呂布武力超群，經常跟隨在他的身邊護衛，所以人們對他很難下手。
司徒王允平時曲意取容，凡事多告知董卓才施行，董卓對他沒有嫌疑。其實王允是讓董卓不加提防，暗地裏卻在設法除去董卓。也是礙於呂布，一時難以接近，王允遂決定先從呂布打開缺口。
公元192年，司徒王允用離間計，挑撥呂布與董卓的關係，借呂布之手除掉了董卓。
董卓和呂布的反目成仇，是董卓被殺的關鍵因素，據史料和《三國演義》記載，這裏有一個關鍵人物起到了決定性的作用，她就是曆史上有名的四大美人之一——貂蟬。
貂蟬是東漢末年洛陽的一名歌妓，她長得明眸皓齒、玉骨冰肌、秀外慧中，堪稱人間的絕色。傳說她的容顏月亮都羞與比擬，隻要貂蟬出來，月亮就會躲到雲彩的後麵不敢與她爭輝。“閉月羞花”的“閉月”即指此意。後來，貂蟬流落到司徒王允的府中，王允對她十分照顧，像自己的親生女兒一樣看待。
為了幫助王允為國除奸，她自願獻出身體，通過自己的姿色周旋在各派政治人物之間，傾倒了眾多英雄豪傑。參與了許多重大的政治鬥爭，是一個舉足輕重的角色。她用“連環計”離間董卓和呂布，致使呂布父子反目。最後借呂布之手，誅了董卓。
據說，董卓臨死的前一天夜裏有十幾個小孩子，在城東唱歌：“千裏草，何青青？十日卜，不得生！”這是個字謎，其意是“董卓十日必死”。有人傳報董卓，董卓不以為意。
第二天清晨，甲士畢集，呂布也全身甲胄，手持畫戟，守候在門前。騎都尉李肅入內請命，呂布與李肅打了一個照麵，以目示意，李肅會意，匆匆徑入。原來呂布與李肅要同謀誅董卓。
又過了一會兒，董卓內穿鐵甲，外罩朝服，緩步出來，兩旁的護衛兵士夾道如牆。呂布跨上赤兔馬，緊緊相隨。忽然前麵有一個道人，手執長竿，竿上縛著一塊布，布兩邊各寫一個“口”字，嘴裏不停說：“布！布！”董卓雖覺詫異，但以為陳兵夾護，自府中直至闕下，防衛周密，諒無他虞。將至北掖門前，馬忽然停住，昂首長嘶，董卓至此也不禁懷疑，打算折回。呂布說：“已至闕前，勢難再返，倘有意外，有兒在此，還怕什麼？”說著便下馬扶車，直入北掖門。衛兵多在門外站住，隻有呂布驅車急進，忽見李肅突出門旁，持戟直搠董卓，董卓重甲在身，戟刺不進；李肅移刺董卓的頸項，董卓用手臂一遮，腕上受傷，仰倒在車上。他大呼李肅因何對自己痛下殺手。呂布在身後厲聲說：“有詔討賊！”董卓怒罵：“庸狗也敢如此！”話未說完，呂布一戟刺入董卓咽喉，梟取了首級。呂布從懷中取出詔書，向眾宣讀說董卓大逆誅夷，餘皆不問。於是董卓吏士的騷動漸漸平息。司徒王允使呂布回抄董卓家，又令禦史皇甫嵩率兵往屠郿塢。呂布跨馬急去，馳入董卓府內，所有董氏的姬妾，一概殺死，隻留下一個貂蟬，載回私第。
董卓死訊傳出，人心大快，士卒皆呼萬歲，大街小巷，黎民百姓載歌載舞，長安城中士女歡呼雀躍，置酒相慶。董卓屍體放在街上示眾，後被燒成灰燼。董卓死後，皇甫嵩攻郿塢，殺董曼，從郿塢中搜出藏金二三萬斤，銀八九萬斤，錦綺奇玩珍寶堆積如山。
李傕、郭汜的“戰利品”
董卓的死，給獻帝登上政治舞台提供了一次絕好的機會。劉協命王允錄尚書事，晉升呂布為奮威將軍，二人共同主持朝政。
應該說，王允是個正直忠義、疾惡如仇的人，但他缺乏政治經驗，缺少對現實政治合理的思考與判斷。誅除了董卓，他理應分化董卓餘部，瓦解敵軍，穩定民心，但他卻不斷打擊，一味株連。董卓被誅殺後，其部下將士散在關東一帶的人數還很多，他們大都是涼州人。王允開始想悉予赦免，後來又猶疑不決，於是謠言四起，說朝廷要盡殺涼州人。這就使形勢發生了變化。董卓的部將李傕、郭汜等都是涼州人，他們曾派人到長安請求朝廷赦免，王允都沒有同意。迫不得已，他們向長安進發，一路上收拾殘兵，共達十餘萬人。他們號召將士造反，聲稱要為董太師報仇，從關東殺入關中，沿途涼州兵紛紛參加。王允等人並無兵力，隻靠呂布。