明萬曆六年（1578年），《本草綱目》寫成了。從開始編著時算起，已有二十七個年頭，這時的李時珍已是一位60歲的老人了。
在這二十七年中，他閱讀了近千種的著作，走了上萬裏的路，傾聽了無數人的意見，經過持之以恒的努力，最終完成了這部著作。
《本草綱目》寫成之後，李時珍為了這部書的出版，費勁了周折。
那時候，請人刻字印行是需要花許多錢的，清貧的李時珍根本就無力刊行。當時的一些出版商，麵對近二百萬字的書稿，又考慮到需要繪圖製版等複雜的技術，心中就沒了把握。於是書稿便無人敢接受。
《本草綱目》的出版雖然遇到困難，但卻已被廣泛地傳開。不少有識之士通過各種途徑告知李時珍，想辦法請文壇巨匠王世貞為之作序，希望借其聲望使《本草綱目》引起重視。
王世貞是當時赫赫有名的文學大家，獨主文壇二十年，極負盛名。1580年，王世貞被朝廷免職家居南京太倉縣。於是，李時珍於當年秋季由蘄州乘船順江東下，經過幾十天的長途跋涉，終於在九月九日到達南京太倉縣，並在弇山園拜會了這位文壇領袖。
見到王世貞後，李時珍說明求序之意，並力說《本草綱目》編著的重大現實意義。可是，此時的王世貞正迷戀於道家養生成仙之術，對李時珍的懇切之言不屑一顧。相反，對於李時珍在《本草綱目》中對道教方士進行的批判和駁斥特別反感，加上李時珍剛到太倉時正趕上曇陽子升天，道教方士雲集於此，王世貞正在其列。所謂曇陽子，本是太倉禦職侍郎王錫爵的一個女兒，因為寡居抑鬱而精神失常，平日常講些道書上的話。這樣的人物卻被太倉的一批士大夫當做神仙來大肆宣傳，有些士大夫還成了她的弟子，王世貞就是其中之一。重陽節那天，曇陽子死了，幾乎全太倉的官僚士紳都集合起來為他們的仙師舉行龕葬儀式。李時珍認為曇陽子所說的都是虛妄之語，並力勸王世貞不要迷信，以免誤傷身體甚至生命。王世貞不僅不聽勸告，反而與李時珍發生爭執。這時的王世貞寧可為曇陽子作傳，也不想給《本草綱目》作序。
李時珍見無法求得王世貞為其作序，心情十分沉重。為了不使畢生心血付之東流，李時珍在南京開始懸壺行醫。當時南京是五方雜居文人薈萃之地，又是明代出版業的中心，書商經營規模頗大，刻本技術精良。李時珍充分利用空餘時間，尋找出版商協商刻印，並與當時金陵出版商胡承龍有過接觸。雖然未有書商願意承擔起這樣一部鴻篇巨製的刻印工作，但其卓越的醫名在南京不脛而走。加之李時珍曾在朝廷太醫院工作過，更使不少官府人員求治於他。李時珍充分利用各次機會宣傳刻印《本草綱目》的重要性，同時還利用治病救人的機會批評沉迷道教成仙之術的民眾和官紳。
1589年，王世貞再度被朝廷起用，任南京刑部尚書。上任後的王世貞，已耳聞朝野內外不時地議論曾求序於他的李時珍“千裏就藥於門，立活不取值”的高尚品德。他利用自己的社會地位得到了民間傳抄的《本草綱目》部分卷本，開始細心研讀，並根據自己幾十年來因信奉道教方士成仙之術而導致身患難言之疾的切身體會，深感李時珍《本草綱目》中所言此乃“帝王之秘錄，臣民之重寶”的正確與可信。於是，特托人請李時珍給自己治病。