744年1月，在一番周密籌備後，鑒真等17僧（包括潛藏下來的榮睿、普照），連同雇傭的“鏤鑄寫繡師修文鐫碑等工手”85人，共100餘人再次出發。結果尚未出海，便在長江口的狼溝浦遇風浪沉船。船修好後剛一出海，又遭大風，飄至舟山群島一小島，五日後眾人方被救，轉送明州餘姚（今浙江寧波）阿育王寺安頓。開春之後，越州（今浙江紹興）、杭州、湖州、宣州（今安徽宣城）各地寺院皆邀請鑒真前去講法，第二次東渡遂結束。
結束了巡回講法之後，鑒真回到了阿育王寺，準備再次東渡。此事為越州僧人得知，為挽留鑒真，他們向官府控告日本僧人潛藏我國，目的是“引誘”佛學大師鑒真去日本。於是官府將榮睿投入大牢，遣送杭州。榮睿途中裝病，偽稱“病死”，方能逃離。第三次東渡就此作罷。
此事過後鑒真然後決定從福州買船出海，率30餘人從阿育王寺出發。剛走到溫州，便被截住，原來鑒真留在大明寺的學生靈佑擔心師父安危，苦求揚州官府阻攔，淮南采訪使遂派人將鑒真一行截回揚州。第四次東渡不了了之。
748年，榮睿、普照兩人再次來到大明寺懇請鑒真東渡。鑒真即率僧人14人，和工匠水手等共35人，陰曆六月28日從崇福寺出發，再次東行。為等順風，出長江後鑒真一行在舟山群島一帶停留了數月，直到11月才能出海。在東海上，該船遭到強大北風吹襲，連續漂流14天才看到陸地，16天後方能上岸，發現已經漂流到了振州（今海南三亞），入大雲寺安頓。鑒真在海南停留1年，為當地帶去了許多中原文化和醫藥知識，時至今日，三亞仍有“曬經坡”、“大小洞天”等鑒真遺跡。
之後，鑒真返回北方，沿路經過萬安州（今海南萬寧）、崖州（今海南海口）、雷州、梧州到達始安郡（今廣西桂林），在始安開元寺鑒真又住了1年，又被迎去廣州講法，途徑端州（今廣東肇慶）時，榮睿病死該地龍興寺。在廣州，鑒真動心前往天竺，被慰留。入夏之後，鑒真繼續動身，經韶州時，普照辭去，臨別之時，鑒真發誓“不至日本國，本願不遂”。此時，鑒真由於水土不服加之旅途勞頓，又為庸醫所誤，導致雙目失明。過了大庾嶺，鑒真大徒弟祥彥又在吉州（今江西吉安）坐化，鑒真十分悲痛。接下來鑒真又經過了廬山、江州（今江西九江）、潤州江寧縣（今江蘇南京），回到了揚州。第五次東渡結束。
由於鑒真的遊曆遍於半個中國，因此聲名大噪。753年，日本遣唐使藤原清河、吉備真備、晁衡等人來到揚州，再次懇請鑒真同他們一道東渡。當時唐玄宗崇信道教，意欲派道士去日本，為日本拒絕，因此不許鑒真出海。鑒真便秘密乘船至蘇州黃泗浦，轉搭遣唐使大船。隨行大眾24人，其中僧尼17人。11月16日，船隊揚帆出海，此時，普照也於餘姚趕來，11月21日，鑒真所乘舟與晁衡乘舟失散，12月6日剩餘兩舟一舟觸礁，12月20日，抵達日本薩摩。第六次東渡終於成功。
從鑒真的艱辛曆程可以看出：有誌者，事竟成。做事不能隻憑一時的衝動，而是需要頑強的堅持精神。繩鋸不斷，水滴石穿，靠的就是持之以恒。沒有經年累月，毫不鬆懈的耕耘，沒有排除萬難，堅忍不拔的精神，就不可能取得豐富的成果。換句話說，沒有堅持就沒有成功。
13年風餐露宿
漢武帝天狩年間派遣大將軍霍去病征討匈奴，霍去病大將軍所率士兵英勇奮戰，最終打敗匈奴，匈奴王率領他的部屬五萬餘人，投降了漢朝。霍去病從戰利品中獲得兩尊奠天金像。霍去病班師回朝後，把這兩尊金像奉獻給了漢武帝，漢武帝視金像為大神，把這兩尊身高一丈餘高的金像陳設在甘泉宮裏，每日率群臣燒香禮拜，但漢武帝不知這兩尊金像的名號，於是漢武帝派遣張騫出使西域到大夏國去問金像名號。張騫辭別了漢武帝，帶領侍從人馬翻山越林，長途跋涉到了大夏國，見到了大夏國的僧人、寺院和佛塔。得知當時的大夏國盛行佛教。張騫從西域回來後對漢武帝說：在大夏國的旁邊，有一個叫身毒（印度）的國家，那裏有佛陀像，兩尊金像就是佛陀之像。從此佛像從印度傳入了我國。我國始聞佛陀之教。