1858年，清軍攻占九江，安慶成為太平軍在天京上遊的唯一屏障，戰略地位愈加重要。同時，曾國藩也在安慶周圍聚集重兵，急欲奪取之。
1860年9月，太平天國領袖們決定發動西征，進軍湖北，以解安慶之圍。太平軍分五路，分別由陳玉成、李秀成、楊輔清、李世賢、劉官芳率領，預定前兩路次年春會師武漢，後三路牽製皖南、江西的湘軍。
陳玉成在長江北岸，進攻六安、壽州均未成功，又試圖直接援救安慶，也遭失敗。後來，陳玉成又錯過攻占武漢的良機，加上在長江南岸的李秀成由於安慶危急未能及時趕到湖北，因而太平軍兩路“合取湖北”的計劃不得不放棄。這樣，陳玉成隻得率部再次直接援救安慶。
但這時李秀成仍在向武漢進發。他率軍走安徽，打江西，進湖北，其前鋒甚至一度進入武昌縣。此時，李秀成得知陳玉成已回師東援安慶，便率部撤出湖北，折回江西。太平軍攻取湖北的計劃徹底落空。
楊輔清部的目標是進入贛北。但在江西轉戰數月，連下數城，不久都被湘軍奪回，被迫放棄贛北，退回安徽。李世賢部未進入贛東，劉官芳部按計劃應攻擊曾國藩的祁門大營。這些計劃也都由於進軍不順利而先後落空。
由於進軍湖北失敗，又沒能牽製住皖南、江西的湘軍和攻破曾國藩的祁門大營，曾國藩已無後顧之憂，可以集中兵力，全力圍攻安慶。而這時，在安慶僅有二萬太平軍守軍，寡不敵眾。安慶城危在旦夕。為解安慶之圍，太平軍隻得改而直接援救。1861年4月，陳玉成率部趕到安慶附近，圍攻那裏的湘軍。同時，幹王洪仁汗秈、章王林紹璋等也率軍從天京出發，進至安徽桐城一帶，並繼續向安慶進軍。
5月初，陳玉成與清軍大戰，不分勝負。洪仁秈、林紹璋部多次向安慶方向進軍卻均遭挫折。於是，陳玉成留一部在集賢關外赤風嶺紮營據守，親率數千人赴桐城救援洪仁秈。但是，陳玉成的援軍未能改變洪仁秈部在桐城附近的不利態勢，陳玉成走後，留在集賢關外赤岡嶺的太平軍營壘反而被湘軍攻破，守軍全部被殲。太平軍的士氣遇到極大的打擊。不久，安慶城外圍的其他太平軍營壘也被攻克，安慶成了一座孤城。安慶城長期被困，糧食已極度缺乏，外麵援軍屢屢失利，守城軍隊士氣渙散，許多人出城降敵。此後，陳玉成、楊輔清等部多方努力援救，都未能奏效。9月5日，安慶終於被攻陷，二萬守城將士全軍覆沒。
安慶保衛戰曆時一年，太平軍始終處於被動地位。除了清軍的力量較前幾年有聽加強的原國外，太平軍將領意見不一、各自為戰、力量分散、行動遲緩，也是作戰失利的重要原因。
安慶失守後，太平軍在天京上遊的重鎮全部丟失。天京失去了最後的屏障，腹背受敵。此後，太平軍始終未能恢複主動，而清軍在曾國藩指揮下步步緊逼。1864年7月，天京陷落，曆時14年的太平天國革命以失敗告終。
曾國藩（1811～1872年），初名子城，字伯函，號滌生，諡文正。中國清朝時期的軍事家、理學家、政治家，“中興名臣”之一，也是文學家，晚清散文“湘鄉派”創立人。官至兩江總督、直隸總督、武英殿大學士，封一等毅勇侯。
曾國藩所處的時代，是清王朝由乾嘉盛世轉而為沒落、衰敗，內憂外患接踵而來的動蕩年代，由於曾國藩等人的力挽狂瀾，一度出現“同治中興”的局麵，曾國藩正是這一過渡時期的重心人物，在政治、軍事、文化、經濟等各個方麵產生了令人注目的影響。這種影響不僅僅作用於當時，而且一直延至今日。從而使之成為近代中國最顯赫和最有爭議的曆史人物。