給予門閥大族致命一擊的是東晉末年孫恩、盧循所領導的農民起義。門閥大族對土地和人口的瘋狂掠奪，使廣大勞動者更加貧困，無以聊生，繼而奮起反抗。他們鬥爭的主要對象是王、謝等一流大族，使他們在鬥爭中遭到沉重打擊。他們喪失了軍事權力，政治地位失去了保障，門閥製度開始衰落下去。以劉裕為首的庶族集團掌握了北府軍，進而結束了門閥統治的東晉政權，南方的曆史進入了寒人做皇帝的南朝時期。
南朝包括宋、齊、梁、陳四個朝代，這四個朝代都是短命王朝，統治時間最長的是劉宋，不到六十年；最短的是蕭齊，隻有二十三年。南朝政權更迭頻繁，它們有一個共同之處，那就是門閥士族日益衰落，寒門庶族逐漸崛起。南朝的皇帝出身寒門，成為寒門在政治上的代表。寒門庶族掌握軍權，出任典簽和中書舍人，掌握著從中央到地方的實際權柄。他們把門閥大族供奉在廟堂之上，讓王、謝家族人物替自己奉璽綬裝點門麵。舊時王謝堂前燕，飛入尋常百姓家。統治階級內部階層力量發生了根本的轉變。
自從東晉建立以來，江南地區雖然朝代更迭頻繁，但是，除了東晉末年孫恩起義和梁朝末年侯景之亂兩次較大規模戰亂之外，江左一帶相對來說是比較安定的。北方人口的大量南遷，不僅增加了江南的勞動人口，也帶去了北方先進的生產技術，使這一時期江南地區得以開發，經濟獲得長足發展。南朝時期的江南，竟出現了“膏腴之地，畝值一金”、“魚鹽杞梓之利，充牣八方；絲棉布帛之饒，覆衣天下”的富足繁榮局麵。
南方經濟的發展與政權的穩定並未成正比，政權的頻繁更迭，統治階級內部爭鬥與廝殺，使得南方政治日益衰落，在北方強大政權的進攻下，國力衰弱，疆域縮小，北強南弱的局麵成為定局，最終被興起於北方的隋朝所吞並。
北方經過十六國時期長時間動蕩、戰亂後，最晚進入中原的鮮卑拓跋部以其本民族的勇猛和剽悍，戰勝各個強敵，完成北方的統一大業，建立起繼前秦之後北方又一個統一政權——北魏，北方曆史進入北朝時期。一個野蠻落後的民族憑借武力統一天下易，真正統治天下卻極難。拓跋鮮卑建立政權後，就麵臨著如何統治政治、經濟、文化都遠遠高於自己的中原地區的難題。拓跋統治者鑒於其他少數民族政權的經驗和極其嚴酷的現實，走上了胡漢合作、共同治理天下的道路。經過幾代人的努力，在各方麵條件都具備的前提下，出現了曆史上著名的孝文帝改革，完成了北魏政權的漢化和封建化的進程。
北魏孝文帝改革的曆史意義極其深遠，它不僅使拓跋鮮卑等少數民族融合於漢族，也是江南文化、河西文化、中原文化及少數民族文化在中原大地上一次大彙合，為隋唐文化的繁榮奠定了堅實的基礎。這是中國曆史經過幾百年分裂後，各民族發展、融合的總結。不過，孝文帝改革留有死危，留守北邊的六鎮鮮卑族和已經胡化的漢人沒有完成這一進程。當北魏中央政權腐化危機時，他們揭竿而起，衝毀北魏統一的堤壩，北方再次分裂為東魏和西魏，繼而被北齊、北周所代替。但是，這種分裂已不同於十六國時期的大分裂了，它繼承和保留了北魏的文化，雖有一些胡化波折，但漢化的強大春風還是吹到了北邊這塊冰封的土地。經過不到半個世紀的再碰撞、再融合，北方又出現了更強大的統一王朝——隋朝，並以破竹之勢，一舉消滅南陳，真正完成了祖國統一大業，結束了四百多年分裂、動蕩的曆史，進入更加繁盛輝煌的隋唐時代。
魏晉南北朝時期雖然是中國曆史中政治上最混亂的時代，然而由於戰亂衝破了自漢武帝以來獨尊儒術的樊籬，大一統思想被徹底打碎，思想文化領域獲得了一次解放，各種思想文化如雨後春筍般地蓬勃發展起來。人們不斷開辟新的文化領地，創造新的文化觀念，人性、智慧、熱情得以自由的釋放。這一時期不僅佛教、道教、玄學盡展它們的風姿，哲學、文學、藝術及史學也都取得豐碩成果。此外，如鍾繇、王羲之、王獻之父子的書法，顧愷之的繪畫，雲崗、龍門石窟的雕刻，都在藝術上達到了登峰造極的地步。這一時期是秦漢文化與隋唐文化兩個高峰期間的紐帶與橋梁，各種思想文化在這裏得以豐富積澱，為隋唐時期新一輪的勃發積蓄了充分的力量。